【Angew. Chem.】英国牛津大学Michael C. Willis课题组：N-烷氧基磺酰二亚胺试剂的合成及其应用于一级磺酰亚胺酰胺的合成

导读

磺酰亚胺酰胺（Sulfonimidamides）是药物化学中的一个新兴模体。然而，当前的合成路线通常需要多步反应序列、脱保护步骤，并缺乏模块化的合成策略。近日，英国牛津大学Michael C.Willis课题组报道了一种N-烷氧基磺酰二亚胺试剂（N-alkoxysulfurdiimide）的合成与应用，并可直接用于一步制备一级NH₂-磺酰亚胺酰胺衍生物。通过调节N-取代基的选择，从而获得不同的产物分布。该反应活性与硫原子的电子密度相关（通过试剂的¹³C NMR化学位移推断）。这种可调控性可用于设计具有更高有机金属试剂兼容性的新型试剂，从而实现对多样一级NH₂-磺酰亚胺酰胺的制备。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.7086997）。

背景

磺胺类化合物是一种优势官能团，已被广泛应用于医药、农业、染料、催化以及高分子化学领域。在药物化学中，它们存在于超过72种FDA批准的药物中，涵盖多种治疗领域，如关节炎（如塞来昔布）、高血压（如呋塞米）和癫痫（如乙酰唑胺）（Scheme1A）。磺酰亚胺酰胺作为磺胺类的单氮类似物，具有若干特性，使其成为药物发现中极具吸引力的优势结构单元。将单个氧原子替换为亚胺氮原子，使得硫原子具有立体原性，为探索化学空间提供了一个额外的功能化位点，并能够调节理化性质。目前，合成磺酰亚胺酰胺类化合物的常见方法通常始于S(IV)或S(VI)前体分子，其中碳基取代基已预安装（Scheme1B）。然而，磺酰亚胺酰胺类化合物在药物化学中广泛应用的局限在于其合成需多步反应序列，常缺乏模块性，并需脱保护步骤以获取NH₂-磺酰亚胺酰胺类化合物。2020年，Willis课题组研究发现，t-BuO-NSO试剂可通过有机金属试剂的加成及后续重排用于一级磺胺类化合物的一步合成（Scheme1C）。受此反应性启发，Willis课题组设想，这些试剂的氮类似物（t-BuO-NSN-R）若可合成，应能实现一级磺酰亚胺酰胺核心的一步直接制备。此外，在试剂中用亚胺氮原子替换氧原子应能通过电子或位阻控制调节其反应性。然而，迄今文献中尚未出现R'O-NSN-R试剂的实例。近日，英国牛津大学Michael C.Willis课题组报道了一系列t-BuO-NSN-R试剂的合成，并研究了它们与有机金属试剂的反应性，最终提供了一条一步制备一级磺酰亚胺酰胺类化合物的路线（Scheme1D）。

（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图文解析

首先，作者设计了一个连续过程以制备N-烷氧基磺酰二亚胺试剂（Scheme2A）。具体如下：胺与过量三氯异氰尿酸反应，顺利转化为相应的N,N-二氯胺。过滤后，将N,N-二氯胺加入（商品）升华硫和亚化学计量的四丁基溴化铵的体系中，得到反应性亚胺硫酰氯中间体。然后，向亚胺硫酰氯溶液中加入O-叔丁基羟胺盐酸盐和三当量的吡啶，原位获得N-烷氧基磺酰二亚胺（1），无需柱层析即可纯化。其中，t-BuO-NSN-R试剂的N-取代基显著影响试剂稳定性和反应性。基于上述的条件，作者制备了一系列相应的稳定试剂，N-取代基包括磺酰胺（1a和1b）、氨基甲酸酯（1c-1f）、酰胺（1g和1h）、脲（1i）和烷基（1j），产率适中至优秀。其次，根据N-取代基（R）性质的不同，再与4-F-C₆H₄-MgBr反应时，可观察到三种不同的反应模式，分别生成一级磺酰亚胺、磺酰二亚胺或亚磺酰胺（Scheme 2B）。此外，产物的选择性似乎与所用试剂的亲电性强弱相关。通过分析试剂中Ot-Bu基团中季碳原子的¹³C NMR化学位移，进一步得到证实（Scheme 2C）。

（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对制备磺酰亚胺酰胺的底物范围进行了扩展（Scheme3）。研究表明，N-烷氧基磺酰二亚胺试剂（如t-BuO-NSN-Cbz等）均可与多种有机金属试剂反应，获得相应的磺酰亚胺酰胺产物2c、3a-3z和3aa-3ac，收率为27-87%。

（Scheme 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme4）。研究发现，磺酰亚胺酰胺产物3a中的Cbz基团可在氢化条件进行脱除，可以80%的收率得到NH,NH₂-磺酰亚胺酰胺化合物4。类似地，3aa中的Dip基团可在酸性条件下进行脱除，可以51%的收率得到化合物4。

（Scheme 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

英国牛津大学Michael C.Willis课题组开发了一种用于制备N-烷氧基磺酰二亚胺试剂的方法，其具备多种N-取代基。针对t-BuO-NSN-R试剂与有机金属试剂的加成反应，已系统研究并识别出三种不同的反应模式。利用¹³CNMR波谱技术，成功评估了硫原子的亲电性，该方法可作为指导试剂设计的工具，用于筛选可生成一级磺酰亚胺酰胺的试剂。该策略同时帮助识别出反应性较低的试剂，这些试剂可与更具亲核性的有机金属试剂（如有机锂试剂）协同使用。通过采用商业化或易得的有机金属试剂，该方法提供了一种快速、模块化的合成路径，以高效获取一级磺酰亚胺酰胺核心结构。

论文信息

N-Alkoxysulfurdiimide Reagents for the One-Step Modular Synthesis of Primary Sulfonimidamides

Suzanne E. Davison, Jonathan A. Andrews, Agamemnon E. Crumpton, Mireia Sidera Portela, Michael A. Clegg, Damien Valette, Michael C. Willis

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.7086997

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