河北
一种新发现的机制通过同时破坏耐药细菌的个体耐药性以及一种称为交叉保护的过程（即耐药菌保护附近原本敏感菌株的能力），让它们变得脆弱不堪。这是因为耐药细菌可以降解其周围的抗生素，降低药物浓度，从而使其他微生物得以存活。
通过针对这种共同的防御机制，研究人员旨在恢复抗生素的有效性，让抗生素不仅能消灭耐药细菌，还能消灭它们所保护的敏感微生物。
这项发表在《eLife》期刊上的研究为治疗与囊性纤维化相关的耐药性感染和多微生物感染开辟了新可能。由于类似的细菌生存机制在许多物种中都存在，这些发现也可能为治疗广泛的抗生素耐药性感染提供参考——标志着在应对全球耐药性挑战方面迈出了重要一步。
主要作者、德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学系Despoina Mavridou实验室的研究助理Nikol Kadeřábková表示：“某些病原体已经对几乎所有可用抗生素产生了耐药性。在某些情况下，它们还可以相互保护，让标准治疗的效果大打折扣。”
"通过瞄准蛋白质折叠系统，我们的研究表明，耐药性和交叉保护都可以失效，让传统抗生素重新管用。"
卡杰拉布科娃和英国伦敦帝国理工学院的博士后研究员克里斯·弗尼斯一起负责了这项研究。
尽管多数抗菌药耐药性研究只盯着单一病原体在孤立环境里怎么生长，但临床感染大多包含多种物种，它们以不同方式抵抗治疗。这种共存现象会带来复杂的相互作用，包括交叉保护，可能会让现有疗法更没用。
为更贴合真实环境，卡杰拉布科娃、弗尼斯和团队其他人研究了铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌混合培养的菌群——这种方法更贴近模拟治疗囊性纤维化相关肺部感染时碰到的难题。
铜绿假单胞菌是囊性纤维化患者的肺部感染中最常见的病原体，治疗主要依赖β-内酰胺类抗生素，这类药物包括青霉素和头孢菌素等。
相比之下，嗜麦芽窄食单胞菌在囊性纤维化微生物组中越来越多地被检测到，并且对几乎所有抗生素（包括β-内酰胺类）都耐药。
尽管多种机制导致了这种耐药性，嗜麦芽窄食单胞菌主要靠产生β-内酰胺酶，这种酶能分解β-内酰胺类抗生素。这些酶效率极高，可以降解周围环境中的抗生素，从而有效保护邻近的细菌。
这种交叉保护不仅保护了其他病原体，实验还证明它促进了耐β-内酰胺类铜绿假单胞菌菌株的进化，让治疗变得更复杂。
为了应对这些相互作用，研究人员锁定了一个蛋白质折叠系统，这对耐药酶的功能至关重要。通过破坏这个系统，他们目的是让两种细菌对β-内酰胺类抗生素变得敏感。
为了验证他们的方法，研究团队采取了两种互补策略：基因修饰和化学抑制。
研究团队发现，从细菌基因组中删除蛋白质折叠基因会让耐药酶失效，并使铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌对抗生素变敏感。这说明破坏蛋白质折叠机制是对付这些细菌耐药性的可行办法。
然后，他们发现使用化学抑制剂也能达到同样的效果，这表明不需要基因修饰就能翻转抗生素耐药性，并为新药开发展示了可能方向。
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最后，研究人员用感染了细菌的蜡螟幼虫和混合细菌群落做实验，发现破坏折叠系统不仅使细菌重新对治疗敏感，还阻止了一种细菌保护另一种细菌。
"尽管我们目前的工作仍在实验室中进行，但它揭示了一些最顽固的耐药细菌以前没注意到的弱点，" Mavridou说，他是德州大学分子生物科学助理教授，也是这项研究的合著者。
"通过靶向这些病原体赖以构建耐药酶的蛋白质折叠系统，我们或许能开发出一类与标准抗生素协同作用的新疗法，恢复标准抗生素的有效性，并帮助临床医生治疗目前很难对付的感染。"
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