上海
近日，美国伊利诺伊大学芝加哥分校研究团队在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Single-cell transcriptomic unveils tumor-mediated reprogramming of neutrophils and their unique vulnerability that inhibits metastasis”，本研究中，研究人员对未患病和携带肿瘤的MMTV-PyMT小鼠多种组织进行综合单细胞RNA测序分析，揭示了中性粒细胞重编程过程，并发现了一种选择性靶向重编程中性粒细胞的策略。研究人员利用特性，通过给予Rapalink-1（一种mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂）治疗，选择性靶向这些重编程的中性粒细胞。经重编程的中性粒细胞可选择性摄取Rapalink-1，从而在体内被特异性清除，并使荷瘤小鼠的中性粒细胞与淋巴细胞比例恢复正常，且不影响正常中性粒细胞。最后，Rapalink-1还能抑制对Rapalink-1耐药的肿瘤发生转移。因此，Rapalink-1不仅能作用于原发肿瘤，还可选择性清除肿瘤重编程的中性粒细胞，从而减少转移。
研究背景
01
中性粒细胞是哺乳动物免疫系统中数量最多的粒细胞谱系，构成了先天性宿主反应的第一道防线。它们通过释放溶酶体颗粒、产生活性氧（ROS）以及通过NETosis释放染色质来对抗病原体。
在骨髓（BM）中，中性粒细胞即使在基础条件下也会经历一系列高度协调的转录事件，从而驱动其成熟。然而，在某些病理状态下，如肿瘤发生或全身性播散性感染时，这一过程会通过所谓的应急性粒细胞生成显著增强。中性粒细胞可表现出由局部环境信号驱动的显著转录可塑性。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的发展，人们已发现中性粒细胞存在大量不同的转录状态。
使用Rapalink-1靶向肿瘤重编程的中性粒细胞和转移
02
研究人员分析了人类单细胞RNA测序数据集，以观察IFITM表达是否是癌症患者中性粒细胞的特征。研究人员首先分析了一个包含绝经前正常乳腺和三阴性乳腺癌（TNBC）组织的数据集。在对所有乳腺/肿瘤细胞类型进行初步UMAP生成后，研究人员利用各种人类中性粒细胞生物标志物在计算机中筛选出了中性粒细胞. 在对中性粒细胞亚群的mRNA计数进行定量分析后，研究人员发现IFITM1, IFITM2，以及IFITM3与正常乳腺驻留中性粒细胞相比，这些基因在乳腺癌TANs中均呈上调表达。研究人员还观察到另一个特征基因的剧烈上调TSPO 。随后，研究人员分析了另一个乳腺癌单细胞RNA测序数据集，该数据集来源于从8名乳腺癌患者的血液、原发肿瘤及相邻正常乳腺组织中收集的细胞。研究人员发现了几个中性粒细胞簇，其中一个簇表现出与髓系来源抑制细胞（MDSCs）相关的生物标志物。研究人员进一步发现，该 MDSC 簇的 IFITM mRNA 表达量也最高。为了将研究发现扩展到其他癌症类型，研究人员还分析了一个胶质母细胞瘤 scRNA-seq 数据集，其中原发肿瘤活检与因癫痫接受前颞叶切除术的患者的正常脑活检进行了比较。
综合这些数据表明，Ifitm使重编程的促肿瘤中性粒细胞对小鼠Rapalink-1治疗敏感的表达特征，也可能被用于选择性清除促转移MDSC，并减少人类乳腺癌患者的转移。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee9308-contributors
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