上海
2026年7月15日，都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心首席科学家王伊龙教授和中美瑞康创始人兼首席执行官李龙承博士团队在Nature Medicine上发表了文章Oligonucleotide–siRNA conjugate for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1 trial。该论文详细披露了RAG-17（一种旨在治疗由超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症的在研小干扰RNA（siRNA）疗法）的临床前药理学机制、非人灵长类动物（NHP）靶点结合数据，以及令人振奋的首次人体（FIH）I期临床结果。
RAG-17采用了中美瑞康拥有完全自主知识产权的智能化学辅助递送（SCAD™）技术。该技术将siRNA双链与特殊设计的辅助寡核苷酸（ACO）进行偶联，突破了递送壁垒，使药物在单次鞘内（IT）注射后即可在中枢神经系统（CNS）实现广泛分布，并产生极其持久的致病基因沉默效果。
这项开放标签、剂量递增的研究者发起的临床试验（IIT），全面评估了6名SOD1-ALS患者接受多次鞘内注射RAG-17的安全性、耐受性、药代动力学及药效学特征。
1）极佳的安全性特征：RAG-17成功达到主要安全性终点。药物整体耐受性良好，截至数据截止日，未报告任何严重不良事件（SAE），患者也均未需要使用有创机械通气。治疗出现的不良事件（TEAE）均为轻度至中度，呈一过性且临床完全可控。
2）生物标志物的大幅降低：RAG-17实现了关键生物标志物持续且显著的下降。在队列1中，患者脑脊液（CSF）中的SOD1蛋白在第240天时平均下降了69%；同时，作为神经轴突损伤关键标志物的血浆NfL平均下降了62%，部分患者个体的最大降幅甚至超过基线水平的85%。
3）临床疾病稳定迹象：探索性的初步临床数据显示，部分患者的疾病进程趋于稳定或功能衰退显著放缓。值得注意的是，在整个研究随访期间，部分受试者的呼吸功能（用力肺活量（FVC）占预计值的百分比）得到了维持甚至改善。
该论文还系统性地展示了RAG-17在多个物种中详尽的体内（in vivo）药效学表现：
1）啮齿类动物模型的晚期挽救（Late-Stage Rescue）：在疾病快速且致命进展的SOD1-G93A小鼠模型中，即使在症状明显发作后的晚期阶段（出生后第126天和第151天）进行给药，RAG-17依然展现出惊人的疾病修饰疗效。与对照组相比，晚期治疗将小鼠的生存期大幅延长了75.8%（128.5天），并成功恢复了运动功能，遏制了体重下降。在疾病大鼠模型中，RAG-17更是从根本上推迟了疾病的发病时间，并显著保护了脊髓运动神经元免受损伤。
2）非人灵长类动物（NHP）的持久靶点敲低：在食蟹猴中，单次鞘内注射RAG-17可使腰髓中的SOD1 mRNA水平下降高达91%，且这种深度基因沉默效果在给药后维持长达72天。这强有力地表明，相较于目前的现有疗法，RAG-17在临床应用上有望大幅延长患者的给药间隔，减轻治疗负担。
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04491-7
制版人： 十一
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