Nat. Commun. | 面向反应路径生成的流匹配模型

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准确揭示化学反应机理依赖于高效获得过渡态和反应产物。然而，传统字符串法、爬山弹性带方法等量子化学搜索需要大量密度泛函理论计算，构建中等规模反应网络往往需要数千个反应步骤和数百万次电子结构计算。近年来，扩散模型和序列模型虽然能够加速部分流程，但通常仍需人工枚举过渡态或产物，而且扩散采样属于随机过程，推理速度较慢，控制难度较高。

研究人员提出基于条件流匹配的生成框架MolGEN，将最优传输理论引入反应路径生成，以确定性流替代传统扩散采样，实现从高斯先验到化学构型分布的连续映射。MolGEN采用统一网络同时完成过渡态生成和反应产物生成，并进一步实现无需模板、无需人工规则的反应网络自动探索。实验结果表明，在Transition1x和RGD1数据集上，MolGEN在过渡态几何预测、势垒高度预测和采样效率方面均优于扩散模型；在反应产物预测中获得具有竞争力的Top-k准确率，同时天然保持质量守恒和电子守恒。在γ-酮氢过氧化物分解网络中，仅需12次量子化学优化即可获得比传统字符串方法更多的有效过渡态，并发现一条势垒更低的新反应路径，展示了流匹配模型在自动化反应网络构建中的巨大潜力。

预测化学反应路径一直是理论化学和计算化学的重要目标。对于经验丰富的化学家而言，通常可以依据电子转移和箭头推动机制推测反应过程，但复杂体系往往存在大量竞争路径，仅依赖经验难以完整揭示真实反应网络。因此，发展自动化反应路径搜索方法成为近年来的重要研究方向。

目前主流方法包括模板驱动方法、图搜索方法以及基于过渡态搜索的物理方法。其中，爬山弹性带、Growing String等方法需要不断优化过渡态并进行内禀反应坐标分析，以确认反应物和产物之间的对应关系。虽然这些方法具有较高可靠性，但每一步都需要大量密度泛函理论计算，整个反应网络往往消耗极大的计算资源。

近年来，扩散模型开始应用于分子生成和过渡态预测。典型方法能够直接生成过渡态结构，避免重复执行字符串搜索。然而，扩散模型本质上依赖随机微分方程，需要经历大量逐步去噪过程，不仅采样缓慢，而且条件控制较为复杂。当需要同时生成大量反应路径时，这一缺点更加明显。

流匹配模型则提供了一种新的解决方案。与扩散模型学习随机逆扩散过程不同，流匹配直接学习最优传输路径对应的速度场，通过常微分方程实现确定性的连续映射。这种方式不仅训练更加稳定，而且能够显著提高采样速度，同时保持良好的生成质量。研究人员因此提出MolGEN，希望建立统一的生成框架，同时完成过渡态生成、反应产物生成以及完整反应网络自动探索。

方法

MolGEN采用条件流匹配框架，以标准高斯分布作为初始状态，通过最优传输学习反应构型的连续演化。对于过渡态生成任务，模型以反应物和产物结构作为条件输入；对于产物生成任务，则以反应物作为条件输入。研究人员利用消息传递神经网络提取分子几何和化学信息，将反应物、产物以及过渡态对应的消息融合形成统一的反应表示，再通过SE(3)等变Transformer学习速度场，实现三维结构连续演化。模型同时采用流匹配损失和Jensen–Shannon散度损失联合训练，使生成轨迹既接近理论最优传输路径，又保持目标分布一致性。完成训练后，同一网络即可分别执行过渡态采样、反应产物生成以及递归式反应网络扩展。

结果

MolGEN建立统一的反应路径生成框架

研究人员首先构建了统一的MolGEN框架。不同于已有方法分别建立过渡态预测模型和产物预测模型，MolGEN采用相同的流匹配骨干网络，仅通过不同条件输入即可完成两项任务。

整个生成过程始于随机高斯构型，随后网络不断预测最优传输速度，使随机构型沿连续轨迹逐渐演化为目标过渡态或目标产物。相比扩散模型需要大量随机去噪步骤，MolGEN利用确定性流完成生成，因此不仅推理更加稳定，而且采样速度显著提高。同时，统一的消息表示方式使模型能够方便扩展到完整反应网络生成，而无需人为设计复杂模板。

图1：MolGEN整体框架，包括流匹配过程、消息传递网络结构以及过渡态和反应产物统一生成流程。

MolGEN高精度生成过渡态结构

研究人员首先在Transition1x数据集上验证模型的过渡态生成能力。相比目前主流扩散模型，MolGEN生成的过渡态几何更加接近参考结构，平均几何偏差约为0.106 Å，势垒高度平均误差约3.29 kcal/mol，两项指标均明显优于扩散模型，同时达到或超过已有流匹配方法。

按照化学动力学通常采用的化学精度标准，约54%的预测过渡态已经达到化学精度要求。进一步利用量子化学重新优化所有预测结构发现，超过87%的生成结果均为真正具有唯一虚频的有效过渡态，说明模型不仅学习到正确几何，而且成功捕获了真实势能面的鞍点结构。

更值得注意的是，MolGEN不仅能够复现数据库中的过渡态，还能够发现新的、更稳定的过渡态。在约7%的样本中，模型生成的过渡态能量比数据库参考值更低，说明模型具有发现新反应机制的能力，而不仅仅是复制已有数据。

随后，研究人员进一步将RGD1数据库与Transition1x联合训练，使训练样本扩展到近18万条反应。模型性能进一步提升，平均势垒误差降低至约2.76 kcal/mol，约89%的预测结构成为有效过渡态，而低于参考势垒的新过渡态比例提高至约28%。这一结果说明，大规模数据能够进一步增强流匹配模型的泛化能力。

图2：MolGEN在过渡态生成中的性能，包括几何误差、势垒误差分布以及发现低势垒新过渡态的实例。

MolGEN实现高质量反应产物生成

完成过渡态预测之后，研究人员进一步验证模型在开放式反应产物生成任务中的能力。与过渡态预测属于一一映射不同，一个反应物往往可能对应多个不同产物，因此模型需要学习更加复杂的概率分布。

MolGEN通过重复采样生成多个候选产物，并依据出现频率进行排序。结果表明，在Top-3预测范围内，模型已经能够覆盖绝大多数真实产物，整体Top-k准确率达到当前先进水平，与代表性的序列模型具有相当竞争力。

相比SMILES序列生成模型，MolGEN直接在三维空间中生成产物，因此天然保持原子身份不变，不会出现质量守恒或电子守恒被破坏的问题。同时，生成后的产物仅需极少几何弛豫即可达到稳定结构，中位能量变化约为0.19 kcal/mol/原子，说明生成构型已经十分接近真实势能面局部极小值。

这一结果表明，流匹配不仅适用于过渡态生成，同样能够处理具有多个可能结果的开放式反应预测问题，为统一反应生成框架奠定基础。

图3：MolGEN反应产物生成性能，包括Top-k准确率、结构优化能量变化以及代表性产物预测实例。

自动生成完整反应网络

研究人员最终将过渡态模型和产物模型整合，建立完整的自动反应网络生成流程。整个流程包括产物生成、物理规则筛选、过渡态生成、高精度量子化学优化以及路径分析，并递归扩展所有新生成中间体。

为了验证模型泛化能力，研究人员选择训练集中未出现的γ-酮氢过氧化物分解反应作为测试对象。传统YARP方法共识别20条候选反应，而MolGEN生成59条候选反应，其中成功优化得到40个有效过渡态，最终确认14条目标反应，高于传统方法。

更重要的是，在整个第一步反应网络构建过程中，MolGEN平均每条反应仅需12次高精度量子化学优化，而传统字符串方法需要约1156次梯度下降计算，计算成本下降约两个数量级。

研究人员进一步比较不同路径对应势垒，发现MolGEN自动识别出一条此前未报道的新分解路径，其过渡态势垒低于YARP已知最低势垒。这说明生成模型不仅能够重现已有反应网络，而且具有发现未知反应机制的能力。

图4：MolGEN自动生成γ-酮氢过氧化物反应网络，包括整体流程、有效过渡态比例及新发现低势垒反应路径。

研究人员提出的MolGEN首次将条件流匹配统一应用于过渡态生成、反应产物生成以及完整反应网络自动探索，建立了从随机分布到复杂反应空间的连续生成框架。相比扩散模型，流匹配避免了随机扩散采样，能够利用确定性最优传输实现更快、更稳定的推理，同时保持甚至提高生成精度。

研究结果表明，MolGEN不仅能够准确预测过渡态和反应产物，而且能够发现数据库中未记录的新过渡态以及更低势垒的新反应路径。这意味着生成模型开始具备真正意义上的机理发现能力，而不仅仅是数据拟合能力。

与此同时，统一框架显著降低了反应网络探索成本，使过去需要大量密度泛函理论计算才能完成的工作，可以通过生成模型快速完成初步搜索，再利用少量高精度量子化学计算完成验证，为复杂反应网络自动发现提供了新的技术路线。

研究人员也指出，目前模型性能仍受到训练数据库质量限制。现有数据库中存在部分错误过渡态以及反应对应关系不一致的问题，会影响模型进一步提高精度。此外，目前生成网络主要适用于中小分子体系，更复杂催化体系、溶液反应及大分子反应网络仍需进一步扩展数据规模和模型能力。

总体而言，MolGEN证明流匹配能够统一解决双端生成和开放式生成两类任务，并在反应路径预测中实现高精度、快速推理和低计算成本。未来随着更高质量量子化学数据库和更大规模生成模型的发展，基于流匹配的生成框架有望成为自动反应机理发现和智能化反应网络构建的重要基础技术。

整理 | DrugOne团队