靶向线粒体重塑！中南大学肿瘤研究所等单位合作发文：新型胶质瘤治疗策略

近日，中南大学肿瘤研究所/中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“LRRC4 Orchestrates AP2A1-Containing Clathrin-Coated Vesicles to Disrupt Mitochondrial Cristae and Restrict Glioblastoma Progression”，本研究中，研究人员鉴定出LRRC4是一种锚定在高尔基体上的抑癌蛋白，通过协调一种新型的囊泡至线粒体轴来抑制肿瘤生长。研究表明，LRRC4在高尔基体中与含AP2A1的网格蛋白包被囊泡相互作用，并将其重定向至线粒体内膜。功能实验和异种移植模型表明，这种结构和代谢重塑会引发过度的线粒体自噬，耗竭细胞代谢能力，从而抑制胶质母细胞瘤（GBM）的增殖与侵袭。研究人员证实了LRRC4–AP2A1–Mic60轴为一种经验证的线粒体脆弱性通路。这些发现共同揭示了一种此前未被认识的高尔基体与线粒体之间的相互作用，并提示靶向高尔基体来源的线粒体重塑，可能是治疗胶质母细胞瘤（GBM）的一种新策略。

靶向线粒体动态调控：胶质母细胞瘤治疗新策略的研究前景

01

胶质母细胞瘤（GBM）是人类中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，占所有原发性恶性脑肿瘤的49%。对于GBM患者，目前主要的治疗方案是最大程度地切除肿瘤，并结合放疗和替莫唑胺化疗。然而，GBM患者的预后仍然较差，中位生存期不足2年，5年生存率仅为5%。线粒体动态平衡涉及形态重塑的严格调控循环，主要由Drp1介导的分裂与Mfn1/2/OPA1介导的融合之间的相互作用所调控。这种结构平衡常常受到破坏，而此类失调现已被认为是驱动代谢适应和肿瘤侵袭性进展的关键因素，正是这些特征定义了GBM的恶性特性。从机制上看，适度的线粒体分裂有助于代谢重编程，并诱导适应性线粒体自噬，从而维持线粒体质量，共同加剧肿瘤的侵袭性。因此，阐明调控线粒体动态的分子和细胞器机制，可能为胶质母细胞瘤的治疗提供新的治疗策略。

LRRC4通过下调AP2A1表达抑制GBM生长和侵袭

02

之前的研究表明，胞质LRRC4通过与多种蛋白质和信号转导通路相互作用来抑制GBM增殖。LRRC4还可以易位至细胞核，调节靶基因的转录抑制，从而抑制胶质瘤细胞的迁移和增殖。Kaplan–Meier生存分析显示，AP2A1水平较高的患者总体生存率显著低于水平较低的患者. 这些研究结果表明，AP2A1是胶质瘤的负面预后标志物。

迁移侵袭实验显示，LRRC4过表达抑制了侵袭，AP2A1敲低减少了侵袭，且这种组合在1124C和U251细胞中均实现了最强的抑制作用. 同样，CCK-8实验表明，LRRC4过表达降低了细胞增殖，AP2A1敲低部分恢复了这一效应，而联合操作则最大限度地抑制了细胞生长。最后，裸鼠异种移植实验在体内证实了这些发现。LRRC4过表达细胞形成的肿瘤明显更小，AP2A1敲低部分恢复了生长，而LRRC4过表达与AP2A1敲低的联合操作则产生了最小的肿瘤. 肿瘤重量和体积的定量分析验证了这些趋势，表明LRRC4通过下调AP2A1来抑制GBM的增殖、侵袭和肿瘤生长。同时过表达LRRC4和敲低AP2A1可最大限度地抑制肿瘤，凸显了AP2A1是GBM中LRRC4表达的关键功能介质。

LRRC4通过下调AP2A1的表达来抑制GBM的生长

结论

03

本研究结果不仅加深了对高尔基体与线粒体在肿瘤抑制中相互作用的理解，还提示靶向那些被运输至线粒体的膜结合细胞器来源的囊泡，可能成为治疗胶质母细胞瘤的一种新策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76465

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