脂肪性肝炎 | 最容易被忽视的器官，付出最沉默的代价

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播客 | 生命前哨

制作 | 百岁新我

Part 0.

一盘餐桌上的鹅肝

法式鹅肝，应该大家都听说过，大概也知道它是什么——肥美、细腻、入口即化、餐厅里按克定价的高级食材。但你可能不知道的是：鹅肝，本质上是一块严重的脂肪肝。

鹅肝的生产过程非常残忍：养殖场用一根管子把玉米浆直接灌进鹅的食道里面，一天会喂好几次，持续数周。鹅不需要自己吃东西，它的肝脏被迫超负荷运转，把大量过剩的营养就地转化为脂肪、储存在肝细胞里。最终，鹅的肝脏膨胀到正常体积的6到10倍，切开后脂肪含量超过50%。

这块肝脏被端上餐桌时，我们叫它“珍馐”；而同样一块肝脏，如果从病理学上说，就是一块标准的重度脂肪肝标本。

鹅的脂肪肝是被外力强行灌出来的。而人肝脏里的那层油，是自己一口一口吃进去的，只是比鹅要慢一些，隐蔽一些，但脂肪堆积在肝细胞里这件事，不分物种，也没什么区别。

今天我们要聊的这个病，它现在的正式名字很长——代谢相关脂肪性肝炎，英文缩写MASH——但在正式使用这个名字之前，它用了一百多年才从“这不是病”变成“这可能要命”。

Part 1.

一个被误会了一百多年的病

这个病的认知史，开场其实很平静。

19世纪中叶，病理学的先驱们开始通过尸检获取病人的肝脏标本。他们注意到一个现象：有些人的肝细胞里堆满了脂肪——细胞核被挤到一边，整个细胞像是被油泡胀了。在当时，包括“细胞病理学之父”鲁道夫·魏尔肖在内的医学界泰斗，基本都记载过这种改变。

但问题是，他们看到的那些肝脏，几乎都来自同一个群体：酗酒者。

于是在很长一段时间里，医学界形成了一个根深蒂固的共识：肝脏里堆满脂肪的人，一定是因为喝酒太多了。这个判断在那时看起来天经地义，以至于没人想过要去质疑。

但到了1980年，这个“天经地义”被一个人打破了。

尤尔根·路德维希教授（右）

这个人叫尤尔根·路德维希（Juergen Ludwig），是美国梅奥诊所的病理学家。他在日常阅片时，反复看到一类肝活检标本——显微镜下的病理改变和酒精性肝病几乎一模一样：炎症、坏死、肝细胞气球样变等等——但病历上却清清楚楚写着：“患者不饮酒。”

路德维希觉得这件事值得认真对待。于是他收集了一批这样的病例，总结成了论文，并给这个病取了一个名字。在原本的“酒精性脂肪性肝炎”前面加了一个“非”字。

叫做“非酒精性脂肪性肝炎”，英文缩写NASH。

但在上个世纪八十年代，NAS这个概念几乎没人理会。医学界的普遍态度是：不喝酒的人得脂肪肝，顶多就是肝里有点油，能有多大事？甚至“良性脂肪肝”这个词一度被写进教科书，连很多医生都告诉患者：“没事，注意一下饮食就行。”

这一“没事”，就是将近二十年。

直到1990年代，全球肥胖和糖尿病的发病数量开始暴涨，路德维希当初描述的那种“不喝酒也得肝炎”的病例在医院里越来越多。医生们才后知后觉地意识到：当初那句“没事”，正在付出它的代价。

2025年发表的一项覆盖660多万人的系统综述和荟萃分析显示，中国成人代谢相关脂肪性肝病的总体患病率已经达到了30.4%——也就是说，每三个成年人里就有一个。而其中进展到MASH阶段的比例为6.7%。这个病已经取代病毒性肝炎，成为中国第一大慢性肝病。

中国代谢相关脂肪性肝病流行病学分布图

（DOI: 10.3748/wjg.v31.i46.113608）

那些当初被认为是“良性”的脂肪肝，有一部分正在一步步走向肝炎、走向纤维化、走向肝硬化。而更麻烦的是——它几乎没有任何症状，在长达几十年里，患者甚至什么都感觉不到。这也是这个病之所以被误会了那么久的一个重要原因：它的受害者并不觉得自己是受害者。直到今天，很多人拿到体检报告看到“脂肪肝”三个字的时候，也是轻描淡写地就翻过去了。

但你翻过去的，很可能是一个故事的开始。

Part 2.

肝病是一条道路，脂肪肝是起点

要理解MASH，先要理解一件事：脂肪肝不是一个静态的状态，而是一条道路的起点。

这条路有四个站点。

第一站：单纯性脂肪堆积。肝细胞里堆了太多脂肪，但细胞本身还没受损。这个阶段肝功能通常正常，B超能看到“脂肪肝”，但转氨酶可能是好的。很多人停在这一站很多年，甚至可能一辈子都不会往下走。

第二站：脂肪性肝炎。顾名思义就是堆在肝细胞里的脂肪太多，细胞撑不住了，开始破裂、发炎。“肝炎”这两个字，指的就是这个阶段的炎症反应。这时候转氨酶可能会升高，也可能不升高。肝脏这时已经受损，但它不喊疼。

第三站：肝纤维化。炎症反复发生，肝脏在反复修复的过程中产生了疤痕组织。疤痕越来越多，于是肝脏开始变硬。这个阶段是治疗的关键窗口——纤维化是可以逆转的，但窗口正在关闭。

第四站：肝硬化。肝脏开始被大面积的疤痕组织取代，结构被破坏，功能严重受损。到了这一步，肝脏失去了自我修复的能力。接下来等待它的就是肝癌，或者肝功能衰竭。

这条路可能走10年，也可能走30年。每个人走的速度不一样，但方向是一致的。问题是：你到哪一站了，你自己其实是不知道的。

因为肝脏是人体内最沉默的器官之一，它没有痛觉神经。一个肝细胞受损了，旁边的细胞会代偿它的工作。所以即便肝功能已经下降了50%，你可能依然什么感觉都没有——直到它撑不住的那一天。

更隐蔽的是，肝功能指标正常不等于肝脏健康。很多人看到体检单上转氨酶在正常范围内，就觉得没事。但转氨酶这个指标正常只能说明“当下没有大量肝细胞正在破裂”，不能代表没有炎症或者没有纤维化，也不能代表病程没在往下走。

评估肝脏健康真正有效的手段是影像学检查，比如FibroScan，这种无创的肝脏硬度检测几分钟就能告诉你肝脏有多硬、脂肪有多少。但实际上很少有人主动去做。

刚刚我们讲到的那项2025年发表的荟萃分析，结果显示的总体患病率30.4% 是2013到2023年间的数据，而部分近期的区域性调查显示患病率已超过35%，并且还在加速上升。据沙利文预测，预计到2030年，中国将成为全球MASH患者最多的国家，总人数将达到4800万例。

而另一个反常识的结论是：这种病瘦人也会得。全球约有40%的代谢相关脂肪性肝病患者并不属于肥胖范畴。中国的一项研究也显示，BMI正常的人群中的患病率约为12.2%。虽然这个病常常和肥胖深度捆绑，但这个病不是胖人的“特权”，瘦人同样身处风险之中。

这不是一个小众病，而是一个正在影响上亿中国人的主流疾病，只是大部分人还没意识到。

Part 3.

那90%改不了生活方式的人应该怎么办？

到目前为止，针对MASH最有效的手段，你们肯定都知道：六个字——生活方式干预。

有多有效呢？如果患者能减掉体重的5%到10%，肝脏的脂肪含量会显著下降，单纯性脂肪肝阶段的患者可以实现完全逆转。如果减重达到10%以上，已经进展到MASH阶段的患者中，绝大多数人的炎症程度会明显减轻，近一半的人肝纤维化会出现逆转。

但这可能是医学上最难执行的治疗方案。几乎每个人都听过“管住嘴迈开腿”这句话，但真正能做到并维持一年以上的患者，比例还不到10%。

那对于那90%做不到的人——以及那些即使做到了、但肝脏损伤已经太深的人——医学有没有其他武器呢？

第一个真正的突破，出现在2024年3月。

美国FDA批准了一款叫瑞美替罗（Resmetirom）的药物，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化的MASH患者。

这是全球第一款被正式批准用于MASH的药物。从1980年这个病被命名为NASH，到改名，再到第一款药获批——中间隔了44年。

瑞美替罗（Resmetirom）

它的作用机制并不复杂：肝脏里有一个叫THR-β的受体，它就像一个“脂肪代谢的开关”——被激活后，能加快肝脏对脂肪的分解和利用，同时减少新的脂肪合成。瑞美替罗做的就是激活这个开关。

在一项名为MAESTRO-NASH的III期临床试验中，966名经肝活检确诊的NASH合并肝纤维化患者，按1:1:1的比例随机分为三组：其中，322人每日口服一次80mg瑞美替罗，323人每日口服一次100mg瑞美替罗，321人服用安慰剂。

治疗52周后再次进行肝活检评估。

结果显示：80mg组有25.9%的患者实现了缓解且纤维化没有恶化，100mg组有29.9%，而安慰剂组只有9.7%。在纤维化改善至少一个等级且NAS评分不恶化这个终点上，80mg组为24.2%，100mg组为25.9%，安慰剂组为14.2%。两个剂量组在两个终点上都显著优于安慰剂。

这个数字其实不算惊艳，但它打开了“第一道门”：证明这个病可以被药物靶向治疗。

第二个突破就发生在第二年。

2025年8月，美国FDA批准了司美格鲁肽（Semaglutide）用于治疗伴有中重度肝纤维化的MASH成人患者。这是全球首个获批用于MASH的GLP-1受体激动剂。

司美格鲁肽（Semaglutide）

司美格鲁肽的核心作用是抑制食欲和减重——而减重本身就是治疗MASH最有效的路径。但FDA的批准基于的ESSENCE临床试验数据显示，它的效果可能不止于此：在治疗72周后，多达62.9%的患者实现了MASH缓解且肝纤维化没有恶化。

这个数字远高于瑞美替罗——但需要说明的是，从严谨科学的角度来讲，两项试验的设计不同、患者基线也不同，不适合直接对比。但它至少说明一件事：从减重入手，可能是更高效的策略。

另外还有一个正在路上的方向：FGF21类似物。这是一类直接在肝脏起效的强效抗纤维化药物。2025年公布的一项IIb期试验数据显示，96周治疗后患者的纤维化持续改善。有分析认为这类药物在抗纤维化方面可能展现出比现有药物更强的潜力。目前相关药物已进入III期临床研究。

FGF21 通过中枢神经系统与肝脏协同逆转 MASH

（DOI: 10.1016/j.cmet.2025.04.014）

以上都是通过小分子药物调控代谢通路的策略，但其实还有一个思路是直接从细胞层面介入——那就是干细胞治疗。

Part 4.

从“调节”到“修复”的尝试

在MASH这个适应症上，干细胞的探索主要基于它的“抗炎”和“抗纤维化”特性。间充质干细胞进入体内后，可以抑制肝脏的慢性炎症、减少肝星状细胞的活化——这个肝星状细胞就是产生纤维化的主要细胞。

一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了65例2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的患者，按1:1随机分配至脐带间充质干细胞组和安慰剂组。这项研究的事后分析结果显示，脐带间充质干细胞输注对这一患者群体展现出了一定的治疗潜力，治疗20周时干细胞组超声显示脂肪肝逆转的患者比例为45.45%，安慰剂组为18.75%。

（DOI: 10.12435/j.issn.2095-5227.2024.071）

不过需要说明的是，这项研究是事后分析，且针对的是2型糖尿病合并脂肪肝的患者，并非专门针对MASH的独立临床试验。目前的公开文献中，专门针对MASH的、大样本的间充质干细胞随机对照试验仍然较少。

但如果我们把目光往后移，看向它最可能通向的终点——肝硬化——情况就不同了。这里是干细胞治疗肝病领域研究最深入的方向之一：截至2025年4月，全球已注册的干细胞治疗慢性肝病的临床试验数量达到了112项，其中足足80项都是针对肝硬化。

这背后有一个现实逻辑是：创新疗法的探索通常会从更危重、现有手段更匮乏的适应症开始——因为肝硬化死亡率高、肝移植供体稀缺，临床需求更迫切，研究就会更集中。

最具代表性的研究来自解放军总医院王福生院士团队。2025年7月，该团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化的I期临床试验结果。该试验共纳入24例中重度失代偿期肝硬化患者，并将研究分为两个阶段：

Ia期采用“3+3”剂量递增设计，评估单次输注不同剂量（从0.5亿到2亿个细胞）的安全性和免疫效应；Ib期则选取两个剂量组（每次1亿或2亿个细胞），患者每周输注1次，共3次。

结果显示：所有患者均未出现严重不良事件；88.9%的患者血清白蛋白水平显著提高，肝功能改善；高剂量组100%的患者生活质量得到提升。

（图源：CCTV 13 新闻直播间）

而在更前期的肝纤维化阶段，一篇基于73项试验、超6000例患者的系统性综述则明确指出：间充质干细胞治疗可显著改善肝病患者的生化指标，并实现肝纤维化的组织学逆转。该综述还指出，这是“首次在临床试验层面证实，间充质干细胞治疗可以逆转肝纤维化这一传统认为不可逆的病理过程”。

这些证据提示了一个可能性：如果干细胞能在肝硬化和纤维化阶段发挥作用，那在更早期的MASH阶段进行干预，理论上可能更有价值——当然这只是假设，还需要更多专门针对MASH的高等级证据来验证。

而除了直接使用干细胞，还有一个更新的方向，就是来源于干细胞的工程化外泌体。

2025年，兰州大学第一医院团队开发了一种对人脐带间充质干细胞来源的外泌体进行精准“改造”的技术——通过化学修饰让外泌体获得“导航能力”，可精准识别并靶向结合肝纤维化进程中的关键“元凶”——活化的肝星状细胞，实现对病灶的“精准打击”。

细胞实验中，改造后的外泌体可有效减少氧化应激、抑制胶原沉积；而在动物实验中，该体系在肝脏的滞留时间延长至4周，明显减轻小鼠肝纤维化程度、降低炎症反应。该体系的制备工艺已申报发明专利，是细胞治疗在MASH领域一个值得关注的技术迭代方向。

工程化人脐带间充质干细胞外泌体（hucMSC-Exos）水凝胶对肝纤维化治疗效果的机制图

（DOI: 10.1021/acsnano.5c06003）

Part 5.

最后我想说，在MASH这个病的故事里，最令人不安的部分不是“没有药”——现在有药、有方案了，而且越来越多。最令人不安的部分是绝大多数人根本不知道自己需要吃药。

肝脏它不会喊疼，它是沉默的；它的沉默不是痊愈，而是忍耐。

对抗MASH最需要的东西，或许不是下一款更有效的药——虽然那也很重要——而是让下一个再看到“脂肪肝”三个字的人，可以不那么快地翻过去。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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来源/ 生命前哨播客