上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，以术后或根治性治疗后疾病进展迅速和复发率高而著称。手术后肿瘤复发率较高，可能与隐匿性微转移的存在有关，因此已开展新辅助和辅助治疗以降低或延缓复发。针对早期肝细胞癌的三项 2 期新辅助 PD-1 阻断试验显示了令人鼓舞的结果，尤其在 T 细胞浸润丰富的肝细胞癌患者中效果显著。此前的研究发现，与原发性肝细胞癌相比，复发性肝细胞癌具有更高的 CD8+ T 细胞浸润水平，这提示了抗 PD-1 治疗可能作为复发性肝细胞癌患者预防再次复发的理想新辅助或辅助治疗手段。
2026 年 7 月 16 日，中山大学附属第一医院匡铭、陈淑玲、尹长军合作团队在CancerCell期刊发表了题为：PD-1 Blockade Unleashes Local Hepatitis B Virus-Related B Cell Response Inhibiting Hepatocellular Carcinoma 研究论文。
研究团队融合了单细胞多组学、空间转录组 Stereo-seq 及空间全长 BCR/TCR 测序等前沿技术，首次揭示了抗 PD-1 治疗可在肝癌三级淋巴结构（TLS）内诱导增强抗乙肝病毒（HBV）的体液免疫，从而提升疗效，这一颠覆传统认知的新模型是介导抗 PD-1 治疗肝细胞癌的全新 B 细胞响应机制，为解决 HBV 相关肝癌个体化免疫治疗提供了全新的治疗思路。
普遍认为，效应 T 细胞的活化介导了抗 PD-1 治疗在癌症中的疗效。
在这项最新研究中，研究团队开展了一项与二期临床试验（NCT04615143）并行的机制研究，旨在探讨围手术期抗 PD-1 治疗在可切除的复发性肝细胞癌（HCC）患者中的作用机制。
通过动态单细胞多组学分析发现，晚期复发性肝细胞癌患者表现出两种不同的亚型，其特征是肿瘤微环境中以 T 细胞或 B 细胞为主的免疫应答。克隆抗体库分析及空间配对的单细胞 RNA 测序/ BCR 测序揭示，在这些 B 型晚期复发患者肿瘤的三级淋巴结构（TLS）中，体细胞高频突变（Somatic Hypermutation）促进了针对乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）的抗体结合。
从机制上来说，HBcAg 被分泌到细胞外空间，从而引发局部 B 细胞及抗体反应，并激活补体系统。在小鼠中，这些高亲和力的 HBcAg 响应性抗体可介导补体依赖的抗肿瘤活性，并增强抗 PD-1 治疗的效果。这些发现揭示了三级淋巴结构（TLS）内增强的抗 HBV 病毒 B 细胞免疫是肝细胞癌中抗 PD-1 作用的一种新机制。
该研究的核心发现：
抗 PD-1 疗法可激活靶向乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）的局部 B 细胞反应；
细胞外 HBcAg 是可切除的乙肝病毒相关肝细胞癌的肿瘤标志物；
开发了在三级淋巴结构（TLS）内原位可视化抗体亲和力增强的方法；
通过补体 C1q 依赖机制，抗 HBcAg 增强抗 PD-1 疗法在肝细胞癌中的效果。
总的来说，该研究首次报道了抗 HBV 病毒体液免疫参与肝癌的抗肿瘤免疫，研究不仅解答了肝癌免疫治疗中长期存在的机制谜题，更将“病毒感染”这一传统危险因素巧妙转化为“免疫杀伤”的新靶点。该研究所提出的“抗病毒免疫结合抗肿瘤免疫”新方向，为未来的临床转化指明了全新方向。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00297-7
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