北大焦宁团队Nat. Chem.：可编程芳环开环解锁酚类化合物多元转化

导读

2026年7月14日，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室焦宁教授团队联合北京化工大学吴一弦教授团队在国际顶尖期刊Nature Chemistry上在线发表题为“Programmable arene ring opening unlocks the diversification of phenols”（可编程芳环开环解锁酚类化合物多元转化）的原创型工作。团队开发了一种以廉价易得的亚硝酸酯（6.2美元/公斤）为氮源，温和条件下实现苯酚类芳香环可编程氮化开环的新策略，为酚类化合物分子骨架的重构和增值转化提供了全新方案。

芳香环是大宗化工原料、临床药物分子和先进功能材料中普遍存在、不可或缺的核心有机骨架。然而由于芳香共振稳定化能的存在和极高的碳-碳键解离能，通过断裂芳香碳-碳键实现芳香环的开环重构是合成化学里的重要挑战难题。苯酚类化合物作为最基本、应用场景最广泛的芳香原料之一，其现有转化方式集中于外周官能团化和去芳构化；而从根本上改变芳香环骨架的分子重构进而实现更多元转化的方法尚未充分开发。

图1 芳香碳-碳键断裂实现芳环多样化重构

北京大学焦宁团队长期致力于碳-碳键断裂与重构的方法学研究(Nat. Chem.2019, 11, 71; Science.2020, 367, 281; Science.2025, 387, 1083; Nature.2026, 652, 919)，尤其关注芳香碳-碳键活化断裂，提出芳环开环（Arene Ring Opening, ARO）反应并将开环产物作为新型合成子进行探索。在其团队前期苯胺类芳环开环的研究基础上（Nature.2021, 597, 64），该研究进一步开发了以廉价易得的亚硝酸酯（6.2美元/公斤）为氮源的苯酚类芳环氮化开环反应，实现了温和条件下酚类化合物向带有各类亲核片段的氰基共轭二烯酯、酰胺和羧酸产物的直接高效、可编程转化。

图2 可编程芳环开环解锁酚类化合物多元转化

利用这一芳环开环（ARO）反应作为多功能转化平台，该工作还实现了从简单酚类原料到多种氮杂环的骨架跃迁，发散性地将大宗酚类化学品快速转化为高价值药物合成砌块：通过氨水介导的芳环开环和后续霍夫曼重排，萘酚和菲酚原料得以高效转化为高价值的氨基异喹啉和菲啶胺六元氮杂环骨架作为多种抑制剂分子的核心骨架，省去传统的多步合成；通过氢氧化钠溶液介导的芳环开环则可通过切换后续的环化条件分别得到五元、七元氮杂环，并实现从大宗原料2-萘酚到抗焦虑药帕秦克隆关键中间体的简易规模化制备。

图3 萘酚原料的发散式骨架跃迁

该芳环开环（ARO）反应还具备优异的后期修饰能力，可以实现多种复杂分子中苯酚类片段的可编程多样化开环重构：如酪氨酸衍生物和多肽中的酪氨酸残基，托特罗定、酚妥拉明、美卡比酯等酚类药物分子以及阿比多尔片段；在含两个不同酚类片段的雌激素受体调节剂雷洛昔芬中，该ARO反应实现了位点选择性的后期修饰，而在大宗化工原料双酚A（BPA）中则可通过简单调节反应条件，分别实现分子中的单环、双环开环重构。

图4 苯酚芳环开环反应的合成应用

依托该芳环开环（ARO）反应，简单酚类原料可高效转化为重要生物基平台分子和 C5 合成砌块乙酰丙酸（LA）。该方法规避了传统合成路线原料受限、步骤繁琐、反应条件严苛（高温、高压）等短板，为绿色制备生物基功能分子提供了简洁高效的全新合成路径。

图5 利用苯酚芳环开环反应实现乙酰丙酸（LA）的简洁合成

基于芳环开环（ARO）产物独特的氰基共轭二烯结构，该研究深度探索了其作为1,3-丁二烯共聚单体的应用，向高分子链引入极性基团以调控材料性能，将芳香小分子芳环开环的方法学扩展至先进大分子材料应用。研究表明，仅需极微量开环产物引入氰基和酰胺基即可与聚合催化剂释放的钕离子（Nd³⁺）发生配位作用，原位形成Nd³⁺介导的超分子配位交联网络，显著提升所得聚合物的材料力学性能。

图6 新型共聚单体CA和新型共聚物CA-BR的制备

鉴于顺丁橡胶在轮胎工业中的重要应用，研究团队进一步制备了含总橡胶质量0.1 %的新型硫化橡胶，研究表明如此微量开环产物引入即可发挥配位交联、改善聚合物-填料界面作用等多重功能，使材料耐疲劳性能得到20倍以上的巨大提升，为大幅提升新一代轮胎胎侧材料性能提供了极具前景的新思路。

图7 新型共聚单体CA和新型共聚物CA-BR的制备

该研究开发了一种新型可编程氮化芳环开环反应，实现了酚类化合物的多元化骨架重构，这一策略不仅丰富了合成方法学，探索和开发了新的化学空间，还能够助力高分子材料领域持续发展。

北京大学药学院2023级直博生黄祎磊和北京化工大学朱寒教授为论文共同第一作者，吴一弦教授和焦宁教授为通讯作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和新基石科学基金等项目支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41557-026-02204-8

焦宁教授简介：

焦宁团队长期围绕基于碳氢/碳碳键转化的分子骨架修饰和重构方法学研究，在氮化反应、氧化反应、卤化反应等研究中取得了一系列创新性成果，提出了氮化反应新策略，突破了氧气由于轨道禁阻难以直接参与氧合反应的瓶颈，实现了卤化反应中一些新的活化模式，其中溴化（DMSO/HBr）和氯化(DMSO/NCS)方法分别被称为Jiao Bromination和Jiao Chlorination。阐明了铜稳定的双氮宾反应机制，为芳香环开环转化提供了新思路。将所发展的碳氢/碳碳键分子骨架修饰和重构反应应用于新药发现，其中用于光动力治疗和针对血脂异常的两个1类新药已分别进入临床II期试验。作为通讯作者发表论文220余篇，以第一完成人获国家自然科学奖二等奖、北京市自然科学奖一等奖、教育部自然科学奖一等奖；曾获科学探索奖、吴阶平-保罗•杨森药学奖、新基石研究员项目等奖项。

来源：北京大学药学院