上海
脑血管系统由高度分支的血管网络组成，能够精确适应以支持大脑复杂的生理功能。在发育过程中，脑血管不仅经历血管生成，还经历广泛的血管修剪 ， 从而将早期错综复杂的冗余血管网，逐步精简、重塑为高效成熟的精密网络。 小胶质细胞作为脑实质内的常驻巨噬细胞，因其高度的迁移能力和吞噬能力，被认为是神经环路精细重塑的关键调节因子。然而，尽管它们与脑血管 在空间位置上 密切接触， 但 关于小胶质细胞是否参与脑血管修剪，长期以来 有待深入研究 。 此外，在传统认知中，小胶质细胞与脑血管的相互作用多被聚焦于免疫监视和屏障维持，而关于其主动修剪脑血管的动态 互作 机制，存在大量未知，亟待深入探索。
2026 年7月1 6 日 ，中国科学院动物研究所焦建伟团队在Nature Neuroscience发表题为Microglia prune developing cortical blood vessels through PD-1 signaling的研究成果。 该研究突破性地揭示小胶质细胞在脑血管发育中的全新角色，明确了PD- L 1 / PD-1信号轴通过调控CD5L分泌来指导小胶质细胞修剪冗余脑血管的 新 机制，为更深入理解脑血管发育及 小胶质细胞- 血管互作提供了全新见解，并为相关神经系统疾病的诊断和治疗提供了潜在靶点。
首先，研究团队聚焦出生后早期 小鼠大脑 皮层，利用高分辨率共聚焦成像和三维重构技术观察小胶质细胞与脑血管之间的空间关系。 研究 发现，在出生后第11天（P11）小鼠 大脑 皮层中，小胶质细胞可分为非血管相关（NVAM）和血管相关（VAM）两类，其中VAM表现出显著增加的溶酶体含量和高吞噬活性，是最早响应脑血管重塑的“先锋”群体。活体成像显示，小胶质细胞逐渐靠近并包裹较小 直径 的毛细血管，随后介导血管的 修剪 。激活小胶质细胞会加速这一过程，证 明 小胶质细胞在脑血管重塑中发挥辅助修剪作用，转变了将小胶质细胞仅视 为 免疫监视细胞的传统观点，将其重新定义为脑血管网络构建的主动“修剪师”。
其次，研究团队通过药物和遗传学方法去除小胶质细胞，发现脑血管长度和分支点数量明显增加，说明小胶质细胞缺失会导致冗余血管保留。相反，激活小胶质细胞后，脑血管修剪过程加快。这些结果证明，小胶质细胞是发育期脑血管重塑的重要调控者。
在机制层面，研究发现 PD-1 在小胶质细胞中高表达，并与其吞噬功能密切相关。小胶质细胞特异性敲除 PD-1 后，其溶酶体含量和吞噬能力下降，血管相关小胶质细胞减少，脑血管修剪受阻，最终导致皮层血管长度和分支数量异常增加。进一步实验表明， PD-L1 / PD-1 信号轴是驱动小胶质细胞介导脑血管修剪的关键通路 ，而阻断 PD-L1 会造成类似的血管重塑异常。
此外 ， 团队 还 探究了PD-1缺失对小胶质细胞内信号通路的影响，并借助功能实验，揭示了PD-L1 / PD-1轴通过SHP-1调节Erk1/2-mTOR信号通路来控制CD5L的分泌。外源性 添加 CD5L能够成功挽救 Pd-1 缺陷导致的血管修剪异常和信号通路失调， 暗示 CD5L 是该通路中的关键效应分子。
综上 所述 ，该研究揭示了发育期脑血管修剪的新机制：PD-L1/PD-1 信号指导小胶质细胞维持吞噬活性，并通过 CD5L-CD36配受体结合参与冗余脑血管清除，从而促进大脑皮层血管网络的成熟。这一发现不仅提示免疫检查点分子 PD-1 在脑发育过程中具有重要的时空特异性作用，还为未来开发靶向小胶质细胞-血管互作的新型治疗策略奠定了坚实的理论基础。
（ PD-L1/PD-1 信号轴 调控 小胶质 细胞 修剪脑血管的 示意图）
中国科学院动物研究所焦建伟研究员为本文通讯作者。 山东医药大学校聘教授（原焦建伟课题组博士） 张梦 甜 、焦建伟课题组博士 后 王 岩岩 为 该研究的 共同第一作者。
文章链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-026-02378-x
制版人： 十一
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