上海
乳汁是哺乳动物新生个体获取营养的唯一来源。乳汁中的酪蛋白胶束负责携带蛋白质、钙、磷等营养物质，其形成高度依赖酪蛋白的磷酸化水平。尽管磷酸化酪蛋白在1883年就被发现，直到近年来其上游蛋白激酶Fam20C才被鉴定【1】。作为细胞分泌途径中的关键激酶，Fam20C如何高效催化包括酪蛋白在内的多种分泌蛋白发生磷酸化修饰一直不为人知。
2026年7月13日，中国科学院生物物理研究所王磊课题组在Journal of Cell Biology 期刊发表题为Receptor-mediated Golgi retention of Fam20 kinases tunes secretome phosphorylation during lactation 的研究论文。该研究揭示了泌乳过程中两种精巧的分子机制如何协同维持高尔基体中高效的蛋白质磷酸化。
研究人员前期工作发现Fam20C属于典型的高尔基体II型跨膜蛋白，而非过去认为的可溶形式蛋白。Fam20C需要被高尔基体膜上的丝氨酸蛋白酶S1P剪切加工才能活化【2】。成熟的Fam20C可以与同家族假激酶Fam20A形成异源复合物，并借助Fam20A的跨膜结构域锚定在高尔基体膜上。Fam20C以这种方式延长在高尔基体的停泊时间，与底物蛋白充分接触以催化磷酸化修饰。不过，仅有“锚”还不够。研究人员发现细胞内的一组“货运船”——货物受体蛋白ERGIC2和ERGIC3，负责将Fam20A–Fam20C复合物从内质网运送至高尔基体。
那么，这套“锚定+运输”系统是否在泌乳过程中发挥作用？研究人员发现在泌乳期小鼠乳腺中ERGIC2-ERGIC3和Fam20A-Fam20C 的表达水平都大幅升高，提示机体会增加 “货运船”的数量以满足泌乳过程中高尔基体Fam20C激酶的有效供给。缺失Ergic2或Ergic3的母鼠分泌的乳汁中酪蛋白磷酸化不足，营养品质下降，哺育的幼鼠生长发育明显迟缓。进一步分析显示由于Fam20C的定位异常，基因缺陷母鼠的乳腺细胞分泌途径蛋白质磷酸化谱发生紊乱。
该研究揭示了分泌途径激酶的精准调节机制，明确了高尔基体作为蛋白质磷酸化场所的重要功能，阐明了蛋白质磷酸化在维持乳汁质量和后代营养的重要功能。也为未来提升乳品质量乃至生产“人造奶”开辟了新的方向。
中国科学院生物物理研究所研究员王磊为论文的通讯作者，生物物理所博士杨晓桐、何厥隐及副研究员陈秀兰为论文的共同第一作者。生物物理所杨福全、胡俊杰以及遗传与发育生物学研究所丁梅团队做出了重要贡献。
论文链接：
https://rupress.org/jcb/article/225/8/e202507107/282832
制版人： 十一
参考文献
[1] Tagliabracci VS, Engel JL, Wen J, Wiley SE, Worby CA, Kinch LN, Xiao J, Grishin NV, Dixon JE. Secreted kinase phosphorylates extracellular proteins that regulate biomineralization.Science.2012, 336:1150-3.
[2] Chen X, Zhang J, Liu P, Wei Y, Wang X, Xiao J, Wang CC, Wang L. Proteolytic processing of secretory pathway kinase Fam20C by site-1 protease promotes biomineralization.Proc NatlAcadSci U S A.2021, 118:e2100133118.
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