行为学实验 | 《Cell Metabolism》：双歧杆菌如何帮助肌酸进入大脑，缓解抑郁？

抑郁症通常被理解为一种与神经递质失衡有关的精神疾病。现有抗抑郁药物也大多围绕5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺递质展开。

但这个解释并不完整。

大脑虽然只占人体体重的一小部分，却是耗能极高的器官。神经元放电、突触传递和神经递质合成都需要持续、稳定的ATP供应。因此，当大脑能量代谢出现障碍时，情绪和行为同样可能受到影响。

肌酸正是维持细胞能量稳态的重要物质。它可以通过“肌酸–磷酸肌酸系统”帮助细胞快速再生ATP。此前已有研究提示，补充肌酸可能改善部分抑郁症状，但一个关键问题一直没有得到充分解释：

口服肌酸进入肠道之后，如何被吸收、进入血液、穿过血脑屏障，并最终被神经元利用？

2026年，来自南方医科大学等单位的研究团队在《Cell Metabolism》发表研究论文，揭示了一条连接肠道菌群、肌酸吸收、大脑能量代谢和抑郁行为的完整机制链。

研究发现，抑郁状态下并不是简单地“缺少肌酸”，而是肌酸从肠道进入血液和大脑的运输过程发生了障碍。双歧杆菌产生的乙酸可以提高肠道肌酸转运蛋白SLC6A8的表达，促进肌酸吸收，进而改善神经元能量代谢和抑郁样行为。

更进一步，研究团队还开展了初步人体试验，探索双歧杆菌联合肌酸作为抑郁症辅助干预方案的可能性。

1论文基本信息

英文题目： The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism

中文译题： 肠道菌群通过重塑肠–脑能量代谢缓解抑郁

发表期刊： Cell Metabolism

发表年份： 2026年

DOI： 10.1016/j.cmet.2026.03.002

2肌酸为什么积聚在粪便中？

作者首先没有预设某一种代谢物，而是从抑郁症患者的系统性代谢变化入手。

研究团队分别采集抑郁症患者和健康对照的脑脊液、血浆及粪便，开展非靶向或靶向代谢组学分析。随后，研究者又在慢性社会挫败应激，也就是CSDS小鼠模型中进行了跨物种验证。

CSDS是一种常用的抑郁研究模型。实验中，小鼠连续受到攻击性小鼠的社会挫败应激，之后根据社会交互行为筛选出对应激易感的小鼠。

人群与小鼠代谢组分析共同指向了精氨酸和脯氨酸代谢通路，而其中最引人注意的变化来自肌酸。

在抑郁症患者中，粪便肌酸升高，血浆和脑脊液肌酸却降低。相似现象也出现在应激易感小鼠中：粪便肌酸积聚，而血液、脑脊液及内侧前额叶皮层中的肌酸减少。

海马中的肌酸则没有出现显著变化，说明这种代谢异常可能具有一定的脑区特异性。

这一结果非常关键。

如果只是全身肌酸摄入或合成不足，那么不同组织中的肌酸理论上应该整体下降。但研究中出现的却是相反趋势：肌酸在粪便中增加，却在血液和大脑中减少。

换句话说，抑郁状态下的核心问题可能不是“肠道里没有肌酸”，而是肌酸没有被有效吸收和输送出去。

抑郁症患者的外周及脑代谢组学特征

3补充肌酸能够改善抑郁样行为吗？

锁定肌酸后，作者首先验证外源肌酸是否具有抗抑郁样作用。

研究人员给正常小鼠灌胃不同剂量的一水肌酸，并通过强迫游泳实验和悬尾实验评估小鼠的行为。结果显示，在一定剂量范围内，肌酸可以减少小鼠的不动时间。

随后，研究者在CSDS模型中让小鼠提前并持续饮用含肌酸的水，再检测社会交互和糖水偏好。

经历慢性社会挫败应激后，小鼠通常会回避陌生小鼠，并失去对糖水的偏好。这两种表现分别用于反映社交回避和快感缺失。

肌酸补充能够减轻这些行为异常。

与此同时，旷场实验显示，肌酸并没有明显改变小鼠的总体运动距离。也就是说，强迫游泳和悬尾实验中的不动时间减少，不能简单解释为小鼠变得更加活跃。

这些结果说明，外源肌酸确实能够在小鼠中产生抗抑郁样作用。

但新的问题随之出现：既然抑郁状态下粪便肌酸升高，为什么简单补充肌酸有时仍然不够？

4肌酸能否发挥作用，取决于肠道菌群

为了判断肠道菌群是否参与肌酸的抗抑郁作用，研究人员首先使用抗生素处理小鼠，大幅削弱其肠道菌群。

在普通小鼠中，口服肌酸可以减少强迫游泳和悬尾实验中的不动时间。但在抗生素处理的小鼠中，这一作用基本消失。

研究团队随后进行了粪菌移植实验。

他们将健康人或抑郁症患者的粪便菌群，分别移植给接受过抗生素处理的小鼠。结果发现，接受健康人菌群的小鼠能够较好地吸收肌酸，并表现出肌酸相关的抗抑郁样效应；接受抑郁症患者菌群的小鼠，血浆肌酸升高幅度和行为学改善均较弱。

这些实验把肠道菌群从一个相关因素推进到了功能性因素：

肠道菌群是口服肌酸被有效利用的重要条件。

肠道微生物群介导了肌酸在小鼠体内产生的抗抑郁样效应

5从复杂菌群中找到关键双歧杆菌

肠道中存在数以千计的微生物。究竟是哪类细菌影响肌酸吸收？

作者通过16S rRNA测序、宏基因组测序和菌种特异性qPCR，对抑郁症患者和健康对照的肠道菌群进行比较。

结果显示，抑郁症患者肠道中的双歧杆菌科发生了明显变化。其中，Bifidobacterium pseudolongum是下降最显著的菌种之一，Bifidobacterium adolescentis也明显减少。

更重要的是，这两种双歧杆菌的丰度与血浆肌酸水平呈正相关。

但相关性并不能证明双歧杆菌直接促进肌酸吸收。为此，研究者使用了无菌小鼠和同位素示踪实验。

他们将B. pseudolongum定植到无菌小鼠肠道中，随后给小鼠口服氘标记肌酸，并通过液相色谱–串联质谱检测血浆中的氘标记肌酸。

与未定植该菌的小鼠相比，定植B. pseudolongum的小鼠血浆氘标记肌酸显著升高。

这一结果直接说明：双歧杆菌能够提高外源肌酸的吸收。

随后，研究者发现，B. pseudolongum和B. adolescentis均可增强肌酸的抗抑郁样作用，而作为对照的Lactobacillus johnsonii没有产生同样的效果。

因此，这并不是所有益生菌都具有的普遍功能，而更可能与特定菌种及其代谢能力有关。

值得注意的是，在抑郁样行为已经形成的小鼠中，单独补充肌酸的效果有限，而双歧杆菌联合肌酸可以更明显地恢复社会交互和糖水偏好。

这提示，在肌酸吸收机制已经受损的情况下，单纯增加摄入量可能不足以解决问题。

双歧杆菌介导肌酸的抗抑郁作用

6双歧杆菌通过什么机制促进肌酸吸收？

接下来，研究进入全文最核心的机制部分。

肌酸不能自由穿过细胞膜，需要特定转运蛋白的帮助。其中，SLC6A8编码的肌酸转运蛋白是细胞摄取肌酸的关键通道。

作者发现，应激易感小鼠以及接受抑郁症患者菌群移植的小鼠，其肠上皮细胞中的Slc6a8表达明显降低。补充B. pseudolongum后，Slc6a8的mRNA和蛋白表达均有所恢复。

这说明，双歧杆菌可能通过提高肠道肌酸转运蛋白表达来促进吸收。

那么，细菌是如何影响宿主基因表达的？

研究者用B. pseudolongum的条件培养基处理Caco-2肠上皮细胞，发现即使不让细菌直接接触细胞，培养基仍然能够提高Slc6a8表达。

这意味着真正发挥作用的可能是细菌分泌的代谢物。

通过对条件培养基进行非靶向代谢组分析，研究人员发现乙酸相关代谢物显著升高。进一步检测也证实，B. pseudolongum可以增加培养基和小鼠小肠内容物中的乙酸水平。

用乙酸直接处理Caco-2细胞或小鼠，同样可以提高肠上皮Slc6a8表达。

至此，机制链已经从“双歧杆菌”推进到了“乙酸”。但作者还需要解释：乙酸如何调控Slc6a8？

B. 假长杆菌产生的乙酸通过增强肠上皮细胞（IECs）中的组蛋白乙酰

7乙酸通过组蛋白乙酰化打开SLC6A8表达

乙酸是一种短链脂肪酸，不仅参与能量代谢，还可以影响组蛋白乙酰化，改变染色质状态和基因转录。

作者利用ChIP-seq和ChIP-qPCR检测发现，乙酸处理后，Slc6a8启动子区域的H3K27ac水平升高。

H3K27ac是一种与活跃基因转录密切相关的组蛋白修饰。它的增加意味着Slc6a8启动子区域处于更加开放、更容易被转录的状态。

为了进一步证明双歧杆菌来源的乙酸确实是必要环节，研究团队构建了乙酸激酶基因ackA缺失的B. pseudolongum菌株。

ackA参与双歧杆菌的乙酸生成。敲除该基因后，细菌产生的乙酸明显减少。与野生型菌株相比，定植ackA缺失菌株的小鼠，其小肠乙酸水平降低，肠上皮Slc6a8的mRNA和蛋白表达也随之下降。

这些结果共同建立了一条较为完整的因果链：B. pseudolongum产生乙酸，乙酸增强Slc6a8启动子区域H3K27乙酰化，进而提高肠上皮细胞SLC6A8表达，促进肌酸吸收。

8从肠道到大脑，肌酸需要完成“三级接力”

肌酸被肠道吸收进入血液，还不意味着它已经能够被大脑利用。

为了拆解完整运输过程，作者分别构建了三种条件性Slc6a8敲除小鼠：第一种是在肠上皮细胞中敲除Slc6a8；第二种是在血管内皮细胞中敲除Slc6a8；第三种是在神经元中敲除Slc6a8。

肠上皮细胞特异性敲除Slc6a8后，口服肌酸难以有效提高血浆肌酸水平，肌酸在强迫游泳、悬尾和CSDS模型中的行为学作用也基本消失。

当血管内皮细胞缺失Slc6a8时，内侧前额叶皮层的肌酸减少，小鼠出现更加明显的抑郁样行为，外源肌酸也难以发挥作用。由于脑微血管内皮细胞构成血脑屏障的重要部分，这说明SLC6A8参与了肌酸从血液进入脑组织的过程。

神经元特异性敲除Slc6a8同样降低了内侧前额叶皮层肌酸水平，并增加小鼠对应激的易感性。

因此，肌酸从口服到发挥神经功能，需要经历一场“三级接力”：

肠上皮负责将肌酸吸收入血，血脑屏障内皮负责将其输送入脑，神经元则负责最终摄取和利用。

任何一个环节出现问题，都可能削弱肌酸的作用。

Slc6a8介导了肌酸的抗抑郁样作用

9肌酸缺乏如何改变神经元功能？

为了进一步连接肌酸代谢与神经功能，研究团队在原代神经元中敲除Slc6a8，并使用Seahorse细胞能量代谢分析系统检测线粒体功能。

Slc6a8缺失后，神经元的基础氧耗、ATP相关呼吸、最大呼吸能力和线粒体ATP生成均明显下降。

换句话说，神经元无法有效摄取肌酸后，其能量供应能力受到了损害。

作者随后将研究推进到活体和离体神经生理层面。

研究人员在小鼠内侧前额叶皮层注射表达GCaMP6s的病毒，通过光纤记录小鼠受到社会攻击时锥体神经元的钙活动。应激前，对照小鼠与神经元Slc6a8敲除小鼠的钙信号较为接近；经过亚阈值社会挫败应激后，敲除小鼠在遭受攻击时的钙信号反应明显减弱。

离体全细胞膜片钳实验进一步显示，Slc6a8缺失会降低内侧前额叶皮层锥体神经元的放电频率，并提高触发动作电位所需的阈电流。

与此同时，微型兴奋性突触后电流的频率下降，但振幅没有明显变化。这提示兴奋性突触输入事件减少，而单次突触反应强度未发生同等程度的改变。

至此，作者把一条代谢通路连接到了神经生理表型：肌酸摄取不足会损害线粒体ATP生成，降低神经元兴奋性和兴奋性突触传递，最终增加应激易感性和抑郁样行为。

锥体神经元中的Slc6a8蛋白影响能量代谢与神经生理学功能

10双歧杆菌联合肌酸，人体中是否同样有效？

在完成动物机制验证后，作者开展了两项初步人体研究。

第一项研究纳入16名健康受试者。参与者被随机分为两组，一组每日补充3克一水肌酸，另一组每日补充3克一水肌酸和2×10⁸ CFU的B. adolescentis，持续28天。

干预结束后，两组受试者服用肌酸后的血浆肌酸均有所升高，但联合组的升幅更大。

这一结果提示，在人类中，B. adolescentis也可能增强肌酸的吸收或利用。

第二项研究进一步纳入重度抑郁障碍患者。共有45名符合条件的患者接受随机分组，其中22人进入安慰剂组，23人进入双歧杆菌联合肌酸组。所有患者在试验期间均继续接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，也就是SSRI治疗。

联合干预持续28天，剂量仍为每日2×10⁸ CFU的B. adolescentis和3克一水肌酸。最终两组各有19名患者完成抑郁量表评估。

结果显示，与基线相比，联合组的HAMD抑郁评分显著下降，其改善幅度优于安慰剂组；联合组的血浆肌酸水平也明显升高。

这为双歧杆菌联合肌酸作为抑郁症辅助干预手段提供了初步临床证据。

但这里必须注意：研究中的患者都在接受SSRI治疗。

因此，这项试验评估的是联合方案能否在常规治疗基础上带来额外获益，而不是双歧杆菌和肌酸能否替代抗抑郁药。

双歧杆菌与肌酸联合用药对 MDD 患者的治疗效果

11这项研究用了哪些主要实验方法？

从方法学角度看，这篇文章最大的特点是研究层次跨度较大。

在人群发现阶段，作者使用脑脊液、血浆和粪便代谢组学，识别贯穿外周和中枢的肌酸分布异常；通过16S rRNA测序、宏基因组测序和菌种特异性qPCR寻找候选菌群。

在因果验证阶段，作者采用抗生素清除菌群、健康人与抑郁症患者粪菌移植、无菌小鼠单菌定植及氘标记肌酸示踪，验证肠道菌群和双歧杆菌对肌酸吸收的直接影响。

在分子机制阶段，研究团队结合Caco-2细胞、细菌条件培养基代谢组、乙酸检测、ChIP-seq、ChIP-qPCR、Western blot及ackA基因缺失菌株，解析乙酸调控SLC6A8表达的机制。

在组织功能阶段，作者使用肠上皮、血管内皮和神经元特异性Slc6a8敲除小鼠，判断不同组织中的肌酸转运分别承担什么功能。

在神经功能阶段，研究者使用Seahorse线粒体分析、光纤钙信号记录和全细胞膜片钳，将代谢异常连接到ATP生成、神经元兴奋性和突触传递。

最后，研究通过随机人体干预，初步评估双歧杆菌联合肌酸的临床可行性。

12这篇文章的创新在哪里？

首先，研究没有把抑郁症中的肌酸异常理解为简单的“含量下降”，而是提出了肌酸跨组织分布失衡：粪便中积聚，血液和脑脊液中不足。

其次，作者将肠道菌群与大脑能量代谢连接起来，揭示特定双歧杆菌可以通过调节宿主转运蛋白影响肌酸利用。

第三，研究建立了“乙酸–H3K27ac–SLC6A8”的分子机制，并通过细菌ackA基因敲除强化了因果证据。

第四，三类组织特异性Slc6a8敲除模型拆解了肌酸从肠道到神经元的完整运输路径，说明肠道吸收、血脑屏障转运和神经元摄取缺一不可。

第五，研究将代谢变化进一步延伸到了线粒体ATP生成、神经元钙活动和突触电生理，使“肌酸不足导致抑郁样行为”不再停留在相关性层面。

最后，作者从临床样本发现出发，经过动物和细胞机制验证，又回到人体干预，形成了一条相对完整的转化研究链。

13仍需理性看待的几个问题

首先，抑郁患者试验的样本量较小，干预时间只有28天，尚不足以判断长期疗效、复发风险和不同患者亚型之间的差异。

其次，临床试验没有设置“单独补充肌酸”和“单独补充双歧杆菌”的治疗组。因此，现有结果无法严格区分疗效来自肌酸、双歧杆菌，还是二者真正产生了协同作用。

第三，人体研究没有直接检测粪便乙酸、肠上皮SLC6A8表达或脑内肌酸变化。动物中建立的机制能否完整适用于人类，仍需进一步验证。

第四，研究没有发现血浆肌酸升高与抑郁评分改善之间的明确相关关系，也没有完成正式的中介效应分析。这意味着从“促进吸收”到“改善症状”之间，可能还存在更复杂的生物学环节。

第五，主要动物实验使用雄性小鼠，而Slc6a8位于X染色体。性别是否影响菌群、肌酸代谢和抗抑郁效应，是后续研究需要解决的问题。

此外，CSDS模型主要模拟社会应激相关的抑郁样状态，不能覆盖人类抑郁症复杂的病因和临床异质性。

因此，目前更准确的表述是：双歧杆菌联合肌酸显示出作为抑郁症辅助治疗方案的潜力，但尚不能视为已经确立的治疗方法。

广义的社会实践是讲人类认识世界、改造世界的各种活动的总和。即全人类或大多数人从事的各种活动，包括认识世界、利用世界、享受世界和改造世界等等。

这篇研究最重要的价值，不只是发现了“双歧杆菌联合肌酸可能改善抑郁”，而是解释了一种营养物质如何沿着肠道、血液、血脑屏障和神经元逐级发挥作用。

研究提出的核心机制是：抑郁相关菌群失衡导致双歧杆菌减少，乙酸生成及肠上皮SLC6A8表达下降，肌酸吸收和脑内输送受阻；补充双歧杆菌可通过乙酸介导的组蛋白乙酰化恢复SLC6A8表达，促进肌酸吸收，改善神经元能量代谢和神经功能。

它也提醒我们，补充某种营养物质是否有效，不能只看“吃进去多少”。

肠道能否吸收、血脑屏障能否转运、目标细胞能否利用，同样决定了最终效果。

从这个角度看，这项研究不仅为抑郁症提供了一条新的候选干预路径，也展示了理解“菌群–代谢物–宿主基因–神经功能”关系的一种研究范式。

不过，从机制发现走向临床应用，仍需要更大规模、多中心、包含单药对照组并设置长期随访的随机临床试验。现阶段，它更适合作为一个值得继续验证的科学方向，而不是自行补充益生菌或肌酸的临床依据。

作者提示: 个人观点，仅供参考

文章来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.002

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