全球首款泛 PI3K/mTOR 抑制剂获批，填补 PIK3CA 野生型乳腺癌治疗空白

当地时间 7 月 14 日，Celcuity 公司宣布，美国 FDA 已批准吉达利塞（Gedatolisib）上市，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）、PIK3CA 野生型局部晚期或转移性乳腺癌。

Celcuity 新闻稿指出，吉达利塞是首个且唯一一个获得FDA批准、可同时抑制所有I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTOR复合物mTORC1和mTORC2的疗法。

在乳腺癌当中，HR+/ HER2-亚型是占比较高的分型之一，此类晚期患者当前的标准方案通常为内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂。该组合方案虽然延长了患者的肿瘤控制时间，但长期用药后，不可避免地会出现治疗耐药。研究证实，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路过度激活是诱发内分泌治疗耐药出现的重要机制之一。

现阶段已上市的靶向 PAM 通路的药物中，许多仅作用于 PAM 通路单一靶点，治疗效果有限。Celcuity 公司的 Gedatolisib 具备独特的抑制特性，可同时抑制 I 类全部四种 PI3K 亚型以及 mTORC1、mTORC2，实现对 PAM 通路的全面阻断，这样有望最大程度规避单靶点药物带来的代偿性交叉激活问题，达到从机制层面克服内分泌疗法耐药难题。

临床前研究与早期临床试验数据显示，与各类单靶点 PAM 通路抑制剂不同，Gedatolisib 对 PIK3CA 突变型、野生型乳腺癌肿瘤细胞，均可展现同等强效的抑制活性与细胞杀伤作用。相较阿培利司、卡匹色替、依维莫司，Gedatolisib 临床前药效与细胞杀伤活性更优。

此次获批主要基于 III 期 VIKTORIA-1 临床研究中 PIK3CA 野生型受试者队列的数据。该研究采用预设分层研究，依据患者 PIK3CA 基因状态划分为突变、野生型两大独立队列开展评估。其中， PIK3CA 突变型患者采用 3:3:1 随机分组设计，分为 Gedatolisib + Palbociclib（哌柏西利）+Fulvestrant （氟维司群）三联方案组、Gedatolisib+Fulvestrant 双联方案组、Palbociclib+Fulvestrant 标准对照组，主要终点为无进展生存期(PFS)。

VIKTORIA-1 研究数据显示，Gedatolisib三联治疗组的中位 PFS 为 9.3 个月，而氟维司群单药治疗组为 2.0 个月，PFS 相差 7.3 个月（HR=0.24；95% CI：0.17-0.35；p<0.0001）。Gedatolisib三联疗法的客观缓解率（ORR）为32%，而氟维司群单药治疗的 ORR 仅为 1%；中位缓解持续时间（DOR）为 17.5个月。

截图来源：Insight 数据库

Gedatolisib双联疗法的中位 PFS 为7.4个月，而氟维司群单药治疗的 PFS 为2.0个月，较前者提高了5.4个月（HR=0.33；95% CI：0.24-0.48；p<0.0001）。Gedatolisib 双联疗法的 ORR 为 28%，中位 DOR 为 12.0个月。由于氟维司群单药治疗仅有 1 例客观缓解，因此无法确定其中位 DOR。

此外，Celcuity 还计划于 2026 年第三季度向美国 FDA 提交 Gedatolisib 的补充新药申请（sNDA），用于治疗 HR+/HER2-、PIK3CA 突变的局部晚期或转移性乳腺癌，这些患者此前至少接受过一线内分泌治疗。该申请基于VIKTORIA-1 III 期临床试验突变队列的结果，该研究结果已在 2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以最新研究摘要的形式进行了口头报告。

同用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌、靶向 PAM 通路的已上市药物均为单节点抑制剂，包括选择性 PI3Kα 抑制剂阿培利司、伊那利塞，AKT 抑制剂卡匹色替以及 mTOR 抑制剂依维莫司，上述药物仅针对通路单一靶点，且大多仅获批用于 PIK3CA 突变患者；吉达利塞是目前全球唯一获批、可同时抑制全部 I 类 PI3K 亚型与 mTORC1/mTORC2 的泛通路抑制剂，适配 PIK3CA 野生型人群。在研管线中，多款泛 PI3K/mTOR 双重抑制剂如 DS-7423、GDC-0084 仅推进至 I 期临床，暂未开展乳腺癌 III 期注册研究，暂无同机制竞品进入后期开发阶段。

来源：Insight 数据库

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