破局“免疫荒漠”：肝癌从“冷”到“热”的转化策略与治疗新图景

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从机制到策略，肝癌免疫焕新机

肝细胞癌是全球范围内最常见的原发性肝癌，多数患者确诊时已处于中晚期，加之术后复发率高，总体预后不佳。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为肝癌患者带来了新的希望，但临床实践显示，仅有约15%-20%的晚期肝癌患者对单药免疫治疗有客观响应[1]。这一困境的根源在于肝癌独特的肿瘤免疫微环境。与“热”肿瘤不同，肝癌常呈现“冷”或“免疫排除”的表型，表现为肿瘤内部缺乏有效的CD8+ T细胞浸润、免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）大量聚集，以及多种抑制性细胞因子和信号通路的激活。这种免疫抑制状态使肿瘤如同“免疫荒漠”，极大地限制了免疫治疗的疗效。

面对这一挑战，如何将免疫“冷”的肝癌转化为对免疫治疗敏感的“热”肿瘤，成为领域内亟待解决的核心科学问题。本研究[2]深入剖析了肝癌免疫“冷”表型背后的复杂机制，从肿瘤细胞内在通路、微环境中的细胞成分、细胞因子与代谢特征，乃至肝脏特有的免疫耐受性等多个维度进行了系统梳理。在此基础上，文章全面综述了旨在重塑肝癌免疫微环境的多项前沿策略，包括以免疫检查点抑制剂为基础的联合疗法（如联合抗血管生成药物、双免疫检查点阻断）、局部治疗（如经动脉化疗栓塞、消融）的免疫激活效应、靶向抑制性细胞群、溶瘤病毒、癌症疫苗与过继性细胞疗法，以及表观遗传与代谢调节等。这些探索不仅揭示了克服肝癌免疫耐药的可能路径，也为临床实践中优化治疗组合、开发新型联合方案提供了坚实的理论依据和方向指引。

研究结果

该研究首先描绘了肝癌复杂的免疫景观。在肝癌微环境中，肿瘤相关巨噬细胞常极化为M2表型，分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，抑制T细胞功能并促进肿瘤进展。肿瘤相关中性粒细胞同样表达PD-L1和精氨酸酶-1，削弱CD8+ T细胞的杀伤作用。虽然树突状细胞存在于微环境中，但其抗原提呈功能受损，或倾向于诱导免疫耐受。更为关键的是，作为免疫治疗核心靶点的细胞毒性T淋巴细胞，在多数肝癌中或数量稀少、或功能耗竭、或被物理隔离于肿瘤实质之外，呈现出“免疫排除”或“免疫耗竭”的状态。此外，癌症相关成纤维细胞通过构建物理屏障和分泌免疫抑制因子，进一步加剧了免疫排斥。

此外，该研究还深入揭示了导致肝癌呈现“冷”表型的多重机制。在肿瘤细胞内在层面，约30%-50%的肝癌存在Wnt/β-连环蛋白通路激活，该通路通过下调CCL4表达，阻碍树突状细胞招募，从而阻止了T细胞的初始激活。其他如MYC过表达、PTEN缺失等基因改变，也通过上调PD-L1、招募抑制性髓系细胞等方式营造免疫抑制环境。在微环境层面，肿瘤浸润的免疫细胞组成失衡，以Tregs和M2型TAMs等抑制性细胞为主，它们通过分泌细胞因子、消耗IL-2等方式，压制效应T细胞的活性。细胞因子与代谢的异常也至关重要，TGF-β的富集直接抑制T细胞和NK细胞功能，并促进Treg分化；而肿瘤缺氧则诱导腺苷积累和VEGF表达，进一步抑制抗肿瘤免疫。此外，肝脏本身作为免疫特惠器官，其固有的耐受性机制（如Kupffer细胞和肝窦内皮细胞表达的抑制性分子）也被肝癌“劫持”，成为免疫逃逸的天然屏障。

基于上述机制，研究系统梳理了多种将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的策略。其中，以免疫检查点抑制剂为基础的联合疗法是当前研究的主流。例如，将抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4联用，通过CTLA-4阻断在淋巴器官扩增T细胞克隆多样性，同时PD-1/PD-L1阻断在肿瘤部位逆转T细胞耗竭，以期实现协同增效。另一常见范式是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗，通过改善异常血管、促进T细胞浸润，并减轻VEGF介导的免疫抑制，从而重塑微环境。此外，局部治疗如TACE、消融等，通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放抗原并吸引免疫细胞，与免疫检查点抑制剂联用可产生系统性抗肿瘤效应。

研究还探讨了其他新兴策略。靶向免疫抑制性细胞群，如使用CSF-1R抑制剂减少M2型TAMs，或利用TGF-β抑制剂解除其对T细胞的封锁，均在临床前模型中显示出增敏免疫治疗的效果。溶瘤病毒（如T-VEC、Pexa-Vec）通过选择性裂解肿瘤细胞，释放抗原和炎性信号，将肿瘤原位转化为“疫苗工厂”，与免疫检查点抑制剂联合应用展现出协同潜力。癌症疫苗和过继性细胞疗法也取得进展，例如靶向GPC3的CAR-T细胞在早期试验中显示出一定疗效，而针对AFP的TCR-T细胞疗法则能识别胞内抗原，拓宽了靶向范围。此外，表观遗传药物（如HDAC抑制剂）和代谢调节剂（如A2A拮抗剂）也被证明能增强肿瘤免疫原性或逆转免疫抑制，为联合治疗提供了新思路。

图1. 通过多种治疗策略将免疫学上"冷"的Hcc肿瘤转化为"热"的免疫反应性肿瘤

总结

本研究通过对肝癌免疫微环境“冷”特征的全面解构，并系统性地梳理了从机制到临床的转化策略，强有力地论证了“变冷为热”是提升肝癌免疫治疗疗效的核心突破点。研究的意义不仅在于揭示了免疫抑制的复杂网络，更在于为临床实践提供了清晰的路线图：单一靶点的免疫治疗难以攻克肝癌这一“免疫堡垒”，而基于免疫检查点抑制剂，联合抗血管生成、局部治疗、靶向抑制性细胞或新一代免疫调节剂的组合策略，已展现出协同增效的潜力，并部分转化为显著的生存获益。

对于临床实践而言，这意味着肝癌的治疗理念正从“单一药物”向“联合免疫微环境重塑”的精准化、个体化模式转变。未来，通过发展免疫评分等生物标志物，对肝癌患者进行精细分层（如区分免疫排除型、免疫耗竭型等），并针对性地选择联合治疗方案，将有望进一步提高治疗应答率。同时，深入探索不同病因（如病毒性、非酒精性脂肪性肝炎相关）肝癌的独特免疫背景，开发针对性的联合干预手段，以及将免疫治疗前移至新辅助/辅助治疗阶段，都是未来值得期待的方向。

参考文献：

[1] yau T, et al .Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocel‑ lular carcinoma previously treated with sorafenib: The checkmate 040 randomized clinical trial. JaMa oncol 6: e204564, 2020.

[2] Hsieh CH, et al.

Converting 'cold' to 'hot' hepatocellular carcinoma for improved immunotherapy (Review)

. Mol Med Rep. 2026 Mar;33(3):93. doi: 10.3892/mmr.2026.13803. Epub 2026 Jan 16.

审批编号：CN-184412有效期至：2027/5/19

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