PTCL之AITL亚型，PD1拮抗剂 vs. PD1激动剂/清除剂 or ITK抑制剂

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转载自 逻辑史实与科学，作者ZHU Yonghong。著名经济学者高善文先生不幸因病离世的新闻报道很多。他去世时年仅55岁， 甚为惋惜一个年富力强的学者就这么走了。高先生患的是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）， 从2025年初他感受不适到今年7月7日离世，只有短短的一年半时间（中间也做过多轮积极治疗）。PTCL这种侵袭性非常强的淋巴瘤， 无疑是当代医学和新药研发需要应对的未满足的临床需求。前些时候因为评估项目的原因，有机会对这个疾病领域做了一个较全面的梳理， 这篇文章主要是分享一下自己对PTCL的一些心得感受。

PTCL（外周T细胞淋巴瘤）是一组起源于成熟T细胞和NK细胞的高度异质性、侵袭性较强的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在西方国家仅占所有NHL的5%-10%， 但在东亚可占NHL的25%。PTCL年发病率大约在1-2/10万人，患病高发年龄在60岁以上，男女比例是1.5：1。 PTCL整体预后较差，复发率高， 5年生存率只有30-40%。PTCL有非常大的异质性，共有34种亚型（WHO-HAEM5 2022)， 较常见的有PTCL-NOS(非特指型外周T细胞淋巴瘤，25-30%)、AITL/TFH(血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤/滤泡辅助性T细胞表型，20-25%)、ALCLALK+(ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤，10-15%)、ALCLALK-(ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤10-15%)及ENKTL（鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤，东亚可达5-10%)等。

高先生明确诊断的AITL（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）是PTCL中最常见的亚型之一，以全身淋巴结肿大、肝脾肿大、发热、皮疹及高丙种球蛋白血症等系统性症状为特征。由于肿瘤细胞最初起源于滤泡辅助性T细胞（Tfh），常伴随显著的免疫系统紊乱和高丙种球蛋白血症，因为正常的Tfh细胞本身就在生发中心辅助B细胞分化产生抗体。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗充满挑战。一线治疗通常依赖以CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案为核心的联合化疗;AICL 因CD30阳性，可以用靶向CD30 的ADC维布妥昔单抗联合CHP (BV/CHP)治疗， ALK阳性的AICL可联合或序贯使用ALK抑制剂（如克唑替尼、阿来替尼），但患者逐渐会出现耐药或短期复发。对于复发/难治的患者，二线选择包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如西达本胺、罗米地辛）、叶酸拮抗剂（普拉曲沙）或新型靶向药物，但疗效有限。总之，对于年轻体质较好的患者，大剂量化疗联合自体或异体造血干细胞移植仍是可能带来长期生存的关键巩固手段。

几种常见的PTCL亚型中，AITL属于PD1高表达类型， 这符合其Tfh起源的特征，PTCL-NOS也有中等程度的PD表达；相比之下，ALK阴性的ALCL则仅有少量PD1表达，而ALK阳性的ALCL及ENTKL则极少表达PD1。

因为PTCL确实有几个主要亚型表达PD1，这使得PD-1抑制性单抗（PD-1 antagonistantibody，如Opdivo/Keytruda等）理论上有一定疗效基础，但也存在潜在风险，包括肿瘤超进展（hyperprogression）。接下来我就聊下PD1抑制剂的获益/风险比。

PTCL中(包括AITL)肿瘤细胞及微环境中PD-1/PD-L1通路活跃，阻断PD-1理论上可恢复正常T细胞抗肿瘤T细胞性淋巴瘤的活性。一些研究确实明确显示多个阻断PD-L/PD1交联的PD-1单抗在复发/难治PTCL（包括AITL）中有一定的客观缓解率（ORR），国外如Opdivo/Keytruda（但FDA或欧盟并未获批）,国内如信迪利单抗/信达、卡瑞利珠单抗/恒瑞、杰诺单抗（GB226）/嘉和等在复发难治性PTCL探索性试验中均显示一定活性（部分联合化疗或靶向药）。在嘉和的杰诺单抗（Geptanolimab，GB226）中国II期单臂试验中，杰诺单抗（GB226）在复发难治性PTCL（多个亚型病人入组）上显示了36.3%的ORR，并因此申请上市，但最终未获国家药监局批准。这无疑反映了监管机构对PD1拮抗型单抗用于治疗PTCL的谨慎态度。究其原因， 一是PTCL的异质性（34个亚型）， 二是PD1拮抗型单抗在部分T淋巴细胞瘤病人中明确导致了肿瘤超进展（hyperprogression），即在治疗后发生比治疗前更快增殖、导致病人情况加速恶化的情况。

Hyperprogression的风险是真实存在的：在T细胞淋巴瘤（尤其是AITL）中，PD-1高表达， 这种高表达在正常的T细胞上会导致T细胞免疫功能耗竭（exhaustion）， 但PD1在T淋巴细胞瘤上的高表达体现的更多的是tumor suppressor(肿瘤抑制子)的功能而非单纯免疫检查点的效应，这样如果用PD 1单抗解除PD-L1：PD1相互作用通路的免疫检查点抑制效应，在PTCL上可能会导致肿瘤急剧加速增殖，诚然肿瘤微环境里的那些被PD1免疫耗竭机制拖累的肿瘤特异性T细胞会也会恢复活力，但它们的抗肿瘤效应可能远远挡不住解除PD1外抑制效应后的T淋巴瘤细胞的急剧增殖效应，这样的后果就是原来的免疫平衡被打破，最终发生肿瘤超进展。。因为AITL患者是所有PTCL主要亚型里高PD-1表达的， 这无疑有潜在放大风险的可能性。

•关键临床证据：一项由梅奥诊所（Mayo Clinic）发起、使用纳武利尤单抗（Opdivo）治疗复发/难治性PTCL的II期研究（NCT03075553），因中期分析结果不佳而提前终止。在纳入的12例患者（其中6例为AITL）中，虽然客观缓解率（ORR）为33%，但中位无进展生存期（PFS）仅2.7个月，中位总生存期（OS）仅6.7个月，疗效持续时间短暂。

•超进展直接关联：更关键的是，12例患者中有4例出现了超进展，其中3例正是AITL亚型。超进展被定义为从治疗开始到疾病进展的时间短于1个月。一篇2023年的综述也指出，有两项针对T细胞淋巴瘤的II期试验因部分患者单次给药后出现超进展而被终止，发生超进展的亚型多为ATLL（成人T细胞白血病/淋巴瘤）或AITL。

•结论：Mayo的conclusion是“Nivolumab had modest clinical activity in R/R PTCL. Due to a high number ofhyperprogressionand short DOR, a decision was made to halt the study. These findings likely reflect the distinct biology of PTCL and should be considered when designing future studies using checkpoint inhibitors in these diseases.”就是说PD1拮抗剂用在PTCL上要谨慎谨慎再谨慎啊！

在PD1阻断导致肿瘤超进展的分子机制的转化医学证据，目前笔者看到的做得最棒的应该是来自北京大学第一医院汪旸教授团队的工作。他们对基石药业的PD1单抗CS003的I期试验（NCT03809767）60mg组中出现的一例肿瘤超进展的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL） 患者进行了详尽的转化医学分析，首次从T淋巴细胞瘤单细胞层面阐明了肿瘤超进展分子机制层面上的清晰的因果链条，具体归纳如下：

•直接效应：单细胞RNA-seq发现，使用PD-1单抗后，患者体内的肿瘤性T细胞出现了显著的激活和增殖，而正常的非肿瘤性T细胞没有明显变化。这表明药物的作用直接靶向了肿瘤细胞本身。

•基因根源：研究发现，该患者的肿瘤性T细胞在PD1单抗治疗后发生PRKCQ基因的显著扩增。该基因编码的PKCθ蛋白是T细胞受体（TCR）信号通路中的关键分子。

•T细胞淋巴瘤致癌通路激活：PRKCQ的扩增导致了PKCθ蛋白及其活化形式的高表达，造成了TCR信号通路的致癌性激活。

•机制证据链：在该患者体内，PD-1通路在正常情况下起到了抑制这条被异常激活的致癌性TCR通路的作用。而PD-1单抗解除了这一抑制作用，从而“释放”了肿瘤细胞的增殖信号，最终导致了疾病的超进展。

有鉴于此，PD-1在R/RPTCL治疗上， 尤其是高表达PD1的AITL亚型中是一把危险的双刃剑：一方面有治疗的科学理论基础和既往的部分临床信号做支持，但因为超进展的风险跟获益的机率差不多，单药使用犹需谨慎，这也从监管机构对PD1单抗治疗R/R PTCL持非常审慎的态度。也许联合化疗、靶向药尝试或用于特定亚型（排除AITL）及在对初始治疗有应答反应后的患者中加入PD1单抗进行阶段性的维持治疗达到immunesurveillance的目的之类的临床试验探索更贴切些。

既然PD-1在T细胞淋巴瘤中是一个关键的抑癌基因，它能负向调控由TCR信号通路驱动的致癌性增殖，比如抑制PI3K/AKT和PKCθ/NF-κB这些促进肿瘤生存的通路。那么我们逻辑逆转：如果阻断PD-1通路会释放肿瘤的增殖潜力，那么我们不用目前的阻断PD-1/PD-L1作用的PD1 antagonist抗体， 转而用PD1激动剂来重新激活/加强这个“抑癌刹车”的信号放大，或者使用PD1 depleter(PD1清除剂)定向消灭表达PD-1的肿瘤细胞，不就从原理上绕开了超进展的风险，成为更符合生物学逻辑的治疗方向么？

PD-1激动剂型单抗（PD1agonistAb）：空间上跟PD1结合后应该不影响PD/PD-L1作用， 结合后直接激活PD-1下游信号，进一步抑制肿瘤细胞的异常激活/增殖（类似于“踩刹车”）。在高表达PD1的AITL亚型中，这可能就是直捣黄龙直接针对肿瘤细胞上的PD1，减少其生存信号。

•PD-1清除剂（PD1depleter，如ADCC增强型的PD1 agonist单抗， PD1ADC或靶向PD1的T细胞衔接器（TCE））：通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或直接偶联毒素，清除高表达PD-1的肿瘤细胞。

•这种跟PD1抑制剂的反向逻辑的理论优势在于直接针对的是敌人， 就是肿瘤细胞的PD1高表达，避免了“解除抑制后肿瘤失控”的风险可能减少肿瘤微环境中的免疫抑制，同时避免过度激活残余肿瘤T细胞，与化疗联或ASCT联合或序贯应用时，可能有协同作用。

目前， 走的最快的PD1激动剂单抗还沉浸在自免的海洋里漫游， 虽然在某个泳姿（戏称自免适应症-RA类风关）上看起来还挺不错的， 但在其它泳姿的尝试都有溺水或茫然不知所终的感觉，思想上还没脑洞大开到跟我同步（哈哈哈， 玩笑话别当真）。

但是，在PD1清除剂， 具体说就是在PD1xCD3 TCE上， 世界上最先在监管当局获批的Opdivo（PMDA获批早于FDA批准Keytruda）的玩家-日本的Ono制药在勇敢地探索他们的Ono-4685（Besufetami）在自免及PTCL/CTCL上的安全性及疗效， 有科学机制加持的勇敢者是无畏的。

我一直觉得天底下最酷的新药探索就是把PD1xCD3 TCE 放到PTCL里的AITL去试， T细胞被TCE交联后可以去杀PD1高表达的T淋巴瘤细胞， T淋巴瘤细胞被CD3交联后拉到另外一个T淋巴瘤细胞身边给它喂一点perforin（穿孔素）、granzyme B （颗粒酶B）就更精彩了， 简直就是神一般的肿瘤细胞之间互杀啊（请原谅我的想象力有点过了，哈哈哈哈哈哈）， 那么T淋巴瘤细胞被engaged会不会去杀肿瘤微环境里的那些针对肿瘤抗原且高表达PD1的exhausted的T细胞， 我不知道； 一切留给临床试验来展示其获益/风险比。 这也是早期探索性临床试验的有趣之处。

最后再谈一种思路就是直接打击肿瘤细胞赖以生存的信号通路。ITK是TCR通路的核心：ITK是T细胞受体（TCR）信号通路中的关键激酶，而TCR信号的持续异常激活是许多PTCL（包括AITL）的核心驱动因素。直接抑制ITK，就是攻击肿瘤的“命门”。临床前研究表明，ITK抑制剂可以阻断致癌性的NF-κB信号通路，抑制肿瘤生长，甚至在PD-1治疗失败的患者来源的肿瘤模型中依然有效。这种“釜底抽薪/瓮中捉鳖”的方式，与试图调控PD1这一上下游均复杂的“刹车”相比，目标更为简单直接干净粗暴。

很多人都知道美国的biotech公司Corvus的FIC的ITK小分子抑制剂Soquelitinib(CPI-818)。这是一种口服的、高选择性ITK抑制剂，Corvus出名是因为这个分子在特异性皮炎的2期试验疗效及安全性都颇为出色及这个分子在其它自免适应症上的巨大潜力。国内的不少公司也开始注意到这个靶点，正在热火朝天滴凭借中国制药行业工程师红利这个优势努力开发ITK抑制剂新分子实体。我想提的是可能大家都忽略了Corvus也开展了针对复发/难治性PTCL的I期试验（NCT03952078）及正在进行中的注册试验（NCT06561048，有可能是ITK抑制剂最先斩获的适应症）。在I期试验中200mg BID剂量组里，接受过1-3线治疗的24例患者中，9例观察到了ORR，其中6名患者达到完全缓解（CR）；有应答者中，早期报告的前7例患者中位缓解时间达到了14.5个月，这在复发难治的PTCL中无疑是非常积极的信号。Soquelitinib安全性也不错，研究中未观察到剂量限制性毒性或明显的骨髓抑制及免疫抑制。基于此，Soquelitinib也获得了美国FDA的孤儿药资格和快速通道资。Corvus的注册性III期临床试验在2026年底也会公布中期试验结果。最后调侃两句： Corvus的CEO， Richard Miller正是那个开发了伊布替尼的公司， Pharmacyclics的CEO （他的故事，在一本有名的书里For Blood and Money有详细描写），伊布替尼最初开发是为了自免疾病，后来在他的带领下重点转向了血液瘤， 后来公司大跌， 亿万富翁Bob Duggan持续大买成为大股东当了董事长，最终Richard Miller被迫辞职，他并没有从Abbvie收购Pharmacyclics的deal中获利很多； 如今Corvus又搞了个像当年伊布替尼横跨自免/血液瘤两个治疗领域的ITKinhibitor， 希望Pharmacyclics/伊布替尼的故事能从Dr Miller的Soquelitinib再演-只是， 这次有了中国biotech的竞争（虽然Corvus还是明显领先的）。

最后， 笔者的初衷是希望通过此文，让读者对PTCL-AITL这一罕见疾病的残酷性、治疗中的复杂性且充满风险的抉择有更深刻的认知， 也对未来这一unmet medical need的多异质性的疾病的新药研发有所了解。如果再能记下AI根据我的需求和不断改进总结出的一张图或启发大家立项/开发/投资有想法， 那就更是行云流水般的锦上添花。

参考文献:

1.NCCN Guidelines V2.2026.

2.Shi Y et alJHematolOncol2021.

3. BenaaniNN et al.JImmunotherCancer2022.

4.Gao Y et al.JCI Insight 2023.