恒瑞三叩FDA之门未开，国产创新药出海再遇“生产关”

中国商报（记者 马嘉）7月10日，恒瑞医药（以下简称恒瑞）发布公告称，公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的上市申请（BLA）的完整回复信（CRL）。这已是“双艾”组合第三次被FDA“打回”：2024年5月首次被“打回”，原因是生产场地检查缺陷叠加部分国家旅行限制导致临床现场检查无法完成；2025年3月再度受阻，FDA表示生产场地检查需进一步提交答复；如今是第三次，问题依旧指向生产环节。

恒瑞医药相关负责人表示：“公司将继续向FDA积极申报，稳步推进国际化是公司的长期发展战略，公司多项创新药的海外研发进程均按计划持续推进中。”

FDA这扇“门”，恒瑞为何三次都没敲开

“恒瑞第一次被拒时，业内都觉得是客观原因造成的意外。”有私募机构投资人对中国商报记者表示，2024年5月，FDA给恒瑞的理由是生产场地检查缺陷叠加部分国家旅行限制导致临床现场检查无法完成，“外部不可抗力，整改就好”，彼时市场普遍如此解读。

2025年3月，第二封完整回复信寄到，FDA只说“生产场地检查需进一步提交答复”，具体问题语焉不详。“那次市场猜测的声音有很多。”上述投资人坦言。

2026年7月，第三封完整回复信将问题锁定：阿帕替尼生产场地的生产质量管理规范检查存在观察项。需要注意的是，该场地2025年刚通过欧盟检查，欧盟标准与FDA标准高度互认，恒瑞为何还是没能“闯关”成功？恒瑞方面表示：“此次完整回复信未涉及产品临床研究数据、安全性及有效性方面的问题。此次审批反馈主要与阿帕替尼相关生产场地的生产质量管理规范检查观察项有关，该场地于2026年4月接受了FDA生产质量管理规范监督检查，公司已针对监管机构提出的反馈意见进行详细评估，并着手制定相应的改进措施。”

“这是典型的‘最后一公里’问题。”一位不愿具名的医药行业出海法规研究专家对记者表示，“FDA查生产场地，看的不是‘有没有’，而是‘好不好’，比如文件管理是否滴水不漏、数据完整性是否零瑕疵、人员培训是否落实到位。中国很多药企在这些‘软环节’上和FDA的期望值有落差，而欧盟检查有时会略宽容。”

数据赢了，卡在场地，怎么办

在“闯关”FDA的众多药企中，恒瑞不是第一个“栽”在生产环节的中国药企。

2025年6月，华海药业公告收到FDA针对浙江临海汛桥生产基地的警告信，直指设备清洁管理、无菌区域维护等严重缺陷；更早之前，浙江创新生物盐酸万古霉素注射液三次被拒，FDA直指其“生产设施屡次不合规”。据FDA于2025年7月首次公开的202封CRL数据，药品生产质量控制与生产缺陷成为被拒主要原因之一。

恒瑞方面认为：“根据临床研究数据，‘双艾’组合在肝癌一线治疗中创造了迄今为止最长的患者生存时间纪录。我们仍对该组合方案在肝癌治疗领域的长期潜力保持充分信心。”

“临床数据是‘面子’的活儿，生产合规是‘里子’的活儿。中国企业以前擅长解决前者，现在发现后者才是‘最难啃的骨头’。”有跨国药企中国区注册事务负责人对记者说。

需要注意的是，2026年4月，美国众议院拨款委员会在FDA的2027财年预算报告中提议，FDA在审评新药临床试验申请时，不得接受、审评或考虑来自中国、俄罗斯、伊朗、朝鲜的临床数据。虽然该提议目前未正式成为具有法律效力的FDA监管规则，但是上述医药行业出海法规研究专家表示：“美国对中国创新药的政策正在从‘制造端脱钩’向‘研发端脱钩’延伸。恒瑞这次申报，如果放在几年前，或许补充些资料就能过；但现在，任何细微瑕疵都可能被放大。”

与此同时，国内创新药出海交易的高“退货率”也引起关注。据行业不完全统计，截至目前，2020年完成的62起License-out（对外授权）交易中已有25起终止合作，退货率达40%。长期从事跨境医药投资的投资机构合伙人张明利告诉记者：“很多中国药企把签合同当成终点，但跨国药企的精算逻辑是‘签一个回来试试，不行就退’。”

“国内企业不能永远停留在卖产品上”

部分企业已经摸索出了新路。

迪哲医药的舒沃替尼于2025年7月获FDA批准，成为中国首个独立研发并在美获批的全球首创新药；海思科环泊酚2026年5月获批，成为中国首个在美获批的静脉麻醉原研药。目前，已有10款中国创新药成功登陆美国市场。

“我们从临床一期就开始按FDA标准设计，全球多中心、入组欧美人群，不是‘临时抱佛脚’。”迪哲医药相关工作人员此前对记者表示。

恒瑞也在调整。2025年，恒瑞在波士顿设立临床研发中心；此前与BMS达成152亿美元“Co-Co”（共同开发与商业化）合作，深度参与全球决策，同时自建海外商业化团队。恒瑞首席战略官江宁军曾对媒体表示，恒瑞的志向是“有一天在全球范围内具备自身的研发能力，因此在中国境外也具备商业化能力。”

“国内企业不能永远停留在‘把产品卖出去就行’的思维上。”张明利认为，中国创新药正站在从“产品出海”向“体系出海”转型的关键节点，“过去大家比的是谁签的单大、谁的首付款高，未来比的是谁能在海外真正把药卖出去、把品牌立起来。面对FDA日趋严格的审评和地缘政治的不确定性，国内药企不能只盯着美国一个市场，东南亚、中东、拉美等新兴市场同样存在巨大临床需求，中国创新药在这些区域具备性价比和可及性优势。进行多元化布局，或许比把所有筹码押在一扇‘门’上更稳妥。”