Blood | 王凌华/Robert Orlowski团队联合揭示多发性骨髓瘤免疫生态演化及肿瘤微环境生态型

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性血液肿瘤，其特征为克隆性浆细胞异常增殖以及单克隆免疫球蛋白产生。临床上，MM通常由意义未明单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS）或冒烟型多发性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma,SMM）等前体状态逐渐进展而来。近年来，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体，以及CAR-T细胞治疗和T细胞双特异性抗体（T-cell engagers, TCE）等新型治疗策略的发展，患者生存得到显著改善。然而，MM目前仍难以治愈，疾病进展、复发以及治疗耐药仍是影响患者长期获益的主要挑战。

过去，多发性骨髓瘤研究主要关注恶性浆细胞自身的遗传异常、克隆演化和分子分型。然而，骨髓微环境（bone marrow microenvironment,BMME）中的免疫细胞、髓系细胞以及细胞间通讯网络同样在疾病发生发展和治疗响应中发挥关键作用。近年来，单细胞RNA测序技术推动了研究者对MM免疫微环境复杂性的认识，但现有研究多集中于单个细胞类型的组成变化或功能状态，对整个骨髓免疫生态系统如何随疾病进展发生协同重塑，以及这种生态变化如何影响临床结局和免疫治疗响应，仍缺乏系统性解析。

2026年7月7日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授和Robert Orlowski教授团队在Blood在线发表题为 “Single Cell Analysis of the Tumor Microenvironment Landscape Across the DiseaseSpectrum of Multiple Myeloma” 的研究论文。该研究利用大规模单细胞多组学技术，系统绘制了覆盖多发性骨髓瘤全疾病谱的骨髓免疫微环境图谱，并首次在MM中系统鉴定和解析了肿瘤微环境生态型（Tumor Microenvironment Ecotypes，TME ecotypes）框架。研究揭示，MM进展过程中存在复杂而有序的免疫生态重塑，不同患者可呈现具有独特细胞组成、功能状态和细胞通讯特征的免疫生态型。这些生态型能够捕捉传统疾病分期之外的微环境异质性，并与疾病阶段、肿瘤负荷、治疗响应及临床结局密切相关，为理解MM发生发展机制和指导精准免疫治疗提供了新的研究框架。

该研究整合了来自5名健康供者和230名浆细胞疾病患者的骨髓单细胞多组学数据，覆盖MGUS、SMM、新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma, NDMM）和复发难治多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM）等疾病阶段。研究团队整合配对的单细胞RNA测序、T细胞受体测序（scTCR-seq）和B细胞受体测序（scBCR-seq）数据，最终分析近百万个单细胞，系统解析了骨髓微环境中T细胞、NK细胞、B细胞、髓系细胞和其他免疫细胞群体的组成变化、功能状态和克隆特征。

研究发现，随着从前体状态向活动性疾病和复发难治阶段进展，骨髓免疫微环境发生了显著而协调的重塑。MGUS和SMM等前体疾病阶段相对富集祖细胞和淋巴细胞群，而NDMM和RRMM阶段则表现出髓系细胞扩增、淋巴细胞减少以及免疫功能异常等特征。与此同时，T细胞和NK细胞逐渐由初始/记忆状态向效应、应激或功能受损状态转变，并伴随细胞毒功能下降；髓系细胞则逐渐获得免疫抑制、炎症和促血管生成相关特征。这些结果提示，MM进展不仅是恶性浆细胞扩增的过程，也是骨髓免疫生态系统持续重塑并逐渐形成免疫逃逸环境的过程。

在此基础上，研究团队进一步从系统生态学角度解析骨髓微环境的组织模式，通过非负矩阵分解(non-negative matrix factorization, NMF）分析，研究团队鉴定出五种可重复的TME生态型（E1-E5）。这些生态型并非由某一种细胞类型的简单增减决定，而是反映了免疫细胞和骨髓微环境成分在组成、功能状态和细胞间相互作用上的协调变化。换句话说，TME ecotype提供了一种从“免疫生态系统”层面理解MM微环境异质性的方式。

具体而言，E1生态型富集祖细胞和骨髓驻留相关细胞群，反映低免疫浸润状态；E2生态型富集初始/记忆T细胞、调节性T细胞、记忆B细胞和NK细胞，代表相对稳态的免疫稳态；E3生态型以细胞毒性效应T细胞富集为特征，呈现较强免疫活化状态；E4生态型富集炎症性单核细胞和髓系细胞，代表炎症相关免疫环境；E5生态型则富集应激状态T/NK细胞及中性粒细胞，表现出明显的免疫压力、炎症激活和功能受限特征。值得注意的是，样本之间按照TME生态型进行分组时，其免疫组成相似性甚至超过了按照传统临床疾病阶段进行分组，提示ecotype能够揭示疾病分期之外的深层微环境异质性。

一个重要发现是，部分通常见于进展期疾病的免疫生态特征，已经可以在部分MGUS和SMM患者中观察到。例如，炎症性或应激相关的生态状态并非只存在于晚期或复发难治疾病中，而可能在部分前体患者中出现。这一发现提示，前体疾病患者之间可能存在此前未被充分认识的免疫微环境异质性。如果能够将微环境生态特征纳入现有临床风险评估体系，可能有助于更准确地识别具有较高进展风险的患者。

研究团队进一步分析了肿瘤负荷、肿瘤内在特征以及治疗暴露对免疫生态型的影响。结果显示，肿瘤负荷与特定TME生态型之间存在显著关联，是影响骨髓微环境状态的重要因素之一。同时，既往治疗，尤其是抗CD38抗体治疗、自体干细胞移植、免疫调节剂使用以及CAR-T治疗暴露，也会对免疫组成和生态型分布产生影响。这些结果表明，RRMM阶段的骨髓免疫微环境既反映疾病复发相关生物学，也受到既往治疗选择和治疗时间窗口的深刻影响。

为了进一步解析不同TME生态型背后的分子机制，研究团队系统分析了细胞间通讯、细胞因子信号、转录因子调控网络以及共享基因模块。结果显示，不同生态型具有高度特异的细胞通讯模式和免疫调控程序。例如，炎症性和应激相关生态型富集干扰素、TNF、TGF-β、NF-κB和AP-1等信号轴，并伴随内质网压力、低氧反应和代谢重编程等特征。这些发现提示，慢性炎症、代谢压力和髓系免疫抑制可能共同塑造骨髓免疫生态系统，并限制T细胞和NK细胞等抗肿瘤免疫效应细胞的功能。

进一步分析显示，TME生态型具有重要的临床意义。不同生态型患者表现出不同的疾病进展风险和生存结局。例如，在前体疾病和新诊断MM中，E1生态型与较高肿瘤负荷和较差临床结局相关，而不同生态型在复发难治阶段则呈现更加复杂、受治疗背景影响的临床关联。研究团队还发现，TME生态型与免疫治疗响应存在密切关系：E3生态型富集效应T细胞，提示其免疫活化状态可能与免疫治疗敏感性相关；而E5生态型表现出明显的免疫压力、炎症激活和T/NK细胞功能受限，并在接受CAR-T或TCE治疗后疗效不佳或获益短暂的患者中富集。上述结果提示，决定免疫治疗效果的关键因素并非单纯免疫细胞数量，而是整个免疫生态系统的功能状态和组织结构。

这些发现为未来多发性骨髓瘤的精准治疗提供了新的思路。一方面，TME生态型可为患者分层、治疗时机选择和免疫治疗策略优化提供潜在参考；另一方面，针对炎症信号、应激相关程序、髓系免疫抑制和代谢压力等共同调控通路进行干预，未来可能为增强CAR-T和TCE等免疫治疗疗效的联合治疗策略提供新的方向。

总体而言，该研究从“免疫生态系统”的角度系统解析了多发性骨髓瘤全疾病谱中的骨髓微环境演化规律，并建立了TME生态型分析框架。该框架不仅深化了我们对MM疾病进展、免疫逃逸和治疗耐受机制的理解，也为未来基于免疫生态状态进行患者风险分层、治疗选择和联合治疗策略设计提供了新的理论依据。

本研究由MD安德森癌症中心的王凌华教授和Robert Orlowski教授共同指导完成，并共同担任通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025032630

王凌华博士为美国 MD安德森癌症中心基因组医学系教授，并担任新成立的细胞语言智能中心主任、肿瘤数据科学研究所重点领域—单细胞与空间多组学方向负责人，以及 James P. Allison 研究所成员；同时兼任Cancer Cell 顾问委员会成员和 Cancer Discovery 科学编辑。王凌华教授实验室聚焦肿瘤生态系统的复杂性与动态性，致力于揭示驱动疾病进展和治疗反应的肿瘤细胞异质性、可塑性及肿瘤—免疫相互作用。团队综合应用单细胞与空间多组学、高维分子成像、数字病理、人工智能与机器学习方法，并结合先进的计算生物学分析框架，持续推动肿瘤精准医学、预测医学和智能肿瘤学研究。她在癌症基因组学、单细胞与空间多组学及计算肿瘤学领域发表了一系列开创性研究成果，相关工作发表于 Nature、Nature Medicine、Cancer Cell、Cancer Discovery、Nature Genetics等期刊，论文总引次数已超过 70,000 次。作为国际肿瘤数据科学和空间多组学领域的领军专家，她多次受邀为权威期刊撰写综述、观点与评论。目前，王凌华教授实验室及新成立的细胞语言智能中心正在积极建设和扩展团队，科研经费充足、环境国际化，面向全球重点招募空间多组学数据整合、多模态空间组织图谱构建、人工智能/机器学习、AI基础模型与智能体、肿瘤三维计算重建、三维空间生物学、病理信息学和计算生物学等方向的博士后和研究员。诚邀有志于癌症研究、精准医学和智能肿瘤学的优秀人才加盟，共同推动肿瘤组织中“细胞语言”的解码及其临床转化。感兴趣者可投递简历。

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