重磅综述！中国医科大学刘明妍/魏敏杰、沈阳医学院附属第二医院吴际团队系统阐述蛋白质乳酸化：分子机制、生物学意义及临床意义

近日，中国医科大学刘明妍/魏敏杰、沈阳医学院附属第二医院吴际团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Protein lactylation in health and diseases: molecular mechanisms, biological significance, and clinical implications”的重磅综述文章：系统梳理了乳酸化这一新型蛋白质翻译后修饰从基础发现到临床应用的全景图谱，揭示了其在癌症、神经精神疾病、心血管疾病、免疫炎症及代谢紊乱等多种疾病中的核心调控作用，并展望了其作为诊断生物标志物和治疗靶点的巨大潜力。

蛋白质乳酸化的分子机制、历史发展及检测流程

从“代谢废物”到“表观遗传密码”

长期以来，乳酸被视为缺氧条件下的代谢副产物，甚至被认为是“无用废物”。然而，2019年研究者首次在组蛋白上发现赖氨酸乳酸化修饰，彻底改写了这一认知：乳酸不再仅仅是能量代谢的终点，而是作为一种关键的信号分子，通过乳酸化修饰直接参与基因表达调控。

文章指出，乳酸化可分为两类：一类是以乳酸为供体、依赖特定酶的酶促L-乳酸化；另一类则是源自乙二醛酶II底物的非酶促D-乳酸化。这一发现极大地拓展了乳酸化修饰的调控维度。

核心作用：精密的调控网络

乳酸化的多维度分子生物学功能

乳酸化并非随机发生，而是受到一套精密酶系统的调控：

• 书写器：包括p300/CBP、GCN5、Tip60等组蛋白乙酰转移酶家族成员，以及新近发现的AARS1/2氨基酸-tRNA合成酶家族，它们负责将乳酰基团添加到蛋白质的赖氨酸残基上。

• 阅读器：目前仅鉴定出Brg1和DPF2两种蛋白，能特异性识别并结合乳酸化位点。

• 擦除器：几乎所有的I类和III类组蛋白去乙酰化酶均具有去除乳酸化修饰的功能。

此外，ACSS2和GTPSCS被确认为乳酰辅酶A合成酶，负责将乳酸转化为乳酰辅酶A，为乳酸化提供直接供体。

多维度生物学功能：不止于基因转录

乳酸化对细胞功能的调控远超出传统认知。文章详细阐述了其在以下方面的分子机制：基因转录激活：组蛋白乳酸化可直接增强染色质可及性，促进下游基因表达；蛋白质稳定性：乳酸化通常通过抑制泛素化降解来稳定蛋白；酶活性调节：既可增强也可抑制代谢相关酶的活性；蛋白质相互作用与亚细胞定位：影响蛋白在细胞核、线粒体、细胞质之间的转运，甚至促进外泌体分泌；与其他修饰的交互：与甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化形成复杂的调控网络；RNA修饰与基因组稳定性：调控RNA剪接、m6A/m5C甲基化，并参与DNA损伤修复和细胞周期调控；相分离调控：影响p53、cGAS等蛋白的液-液相分离行为。

生理功能：从胚胎发育到神经再生

乳酸化在生理过程中的参与

在正常生理过程中，乳酸化发挥着不可或缺的作用：体细胞重编程：H3K18la通过激活多能性基因促进诱导多能干细胞的重编程效率；胚胎发育：在卵母细胞成熟、受精、合子基因组激活及着床各阶段均有组蛋白乳酸化的参与；神经发育：H3K18la和H4K12la分别促进神经元分化和神经干细胞增殖；耳蜗发育：H3K9la通过激活Sox家族转录因子支持毛细胞再生。

疾病中的双刃剑：既是推手也是救星

乳酸化在多层面细胞过程相关的癌症发生与发展中的作用

• 癌症：乳酸化在多种癌症中扮演复杂角色。一方面，它通过免疫重塑、代谢重编程、程序性死亡调控、表观遗传重连、干性维持、侵袭转移等机制推动肿瘤进展。

• 神经精神疾病：在阿尔茨海默病中，APP乳酸化可改善病理和认知功能；而tau蛋白乳酸化则影响铁代谢和铁死亡通路。脑缺血再灌注损伤中，HMGB1乳酸化介导神经元焦亡。值得注意的是，运动诱导的乳酸化可缓解焦虑行为。

• 心血管疾病：乳酸化在动脉粥样硬化、心肌梗死、血管钙化等疾病中呈现差异化作用。

• 其他疾病：在免疫炎症性疾病、代谢性疾病、眼科疾病以及肝肾肺纤维化中，乳酸化均被发现是关键调控节点。

乳酸化在神经系统疾病中的作用

乳酸化在心血管疾病中的作用

乳酸化在眼科疾病中的作用

乳酸化在免疫炎症性疾病及代谢功能障碍中的作用

乳酸化在其他疾病中的作用

临床转化与未来展望

人体内已发现的乳酸化改变

文章着重强调了乳酸化在生物标志物、靶向治疗策略方面的临床潜力。随着多组学技术的发展，以及基因编辑和人工智能技术的融合，乳酸化网络的全面解析将成为可能。乳酸化作为连接细胞代谢与表观遗传调控的桥梁，正在重新定义我们对疾病发生发展的理解。从基础研究到临床转化，这一领域正处于爆发式增长的前夜，有望为癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等重大疾病的诊断和治疗带来革命性突破。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02757-7

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