上海
肝细胞癌（HCC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其高死亡率与门静脉癌栓（PVTT）的频繁发生密切相关。PVTT 不仅限制了治疗选择，还加速了肝内扩散和远处转移，是 HCC 患者预后不良的关键决定因素。尽管免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中取得了进展，但在合并 PVTT 的晚期 HCC 患者中应答率仍不理想，其潜在机制尚未充分阐明。
近日，中国医科大学附属第一医院团队在学术期刊AdvancedScience上发表了题为Targeting p21-High SenescentKupfferCellsNanotherapeuticallyPotentiates Antitumor Immunity in Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus的研究论文。通过单细胞转录组分析结合临床样本验证，鉴定出p21高表达的衰老枯否细胞是肝癌门静脉癌栓微环境中的关键免疫抑制细胞亚群。这类细胞在肿瘤组织中显著富集，且其比例随疾病进展呈递增趋势。功能上，衰老枯否细胞通过分泌衰老相关分泌表型因子，一方面促进肿瘤细胞增殖与成纤维细胞活化，另一方面抑制抗肿瘤免疫应答，在肿瘤微环境调控中处于核心节点位置。
针对这一靶点，研究团队创新性地开发了 SKEV@AAV 仿生纳米递送系统。该系统以衰老枯否细胞来源的外泌体为载体，利用同源靶向特性实现对衰老枯否细胞的精准识别，并将携带的 p21-shRNA 基因药物高效递送至靶细胞内。该策略可显著下调 p21 表达，有效逆转枯否细胞的衰老表型，抑制其 SASP 因子分泌，并恢复抗原呈递功能。
研究团队在小鼠模型中评估了该纳米策略与PD-1免疫检查点抑制剂的联合疗效。结果显示，SKEV@AAV能够有效重塑肿瘤免疫微环境，增加CD8+T细胞浸润，减少调节性T细胞比例，并促进记忆T细胞分化，与抗PD-1治疗发挥协同抗肿瘤效应，显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期。
本研究揭示了衰老枯否细胞在肝癌门静脉癌栓免疫抑制中的关键作用，提出了 "靶向衰老免疫细胞重编程肿瘤微环境" 的治疗新策略，为晚期肝癌尤其是合并门静脉癌栓的患者提供了新的治疗思路和转化方向，具有重要的科学意义和临床应用潜力。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76384
制版人：十一
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