上海
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类具有高度遗传和临床异质性的神经发育性疾病。基于临床遗传学的分子分型是ASD精准诊疗的关键。
近日，中南大学郭辉教授和南华大学/中南大学夏昆教授团队在Molecular Psychiatry在线发表题为Evidence supporting the role of GIGYF2 in synapse development and autism的研究论文。该研究是团队继2022年在J Clin Invest发表“GIGYF1 disruption associates with autism and impaired IGF-1R signaling”之后 () ，对GIGYF家族蛋白参与ASD发生机制的进一步系统研究。该研究系统提供了GIGYF2变异与ASD风险相关的遗传学和功能学证据，支持GIGYF2作为突触发育和功能维持的重要调节因子，并揭示GIGYF2功能缺失可能通过扰乱IGF-1R/AKT/mTOR信号通路参与ASD发生。
研究团队共发现10例来自8个家系，携带GIGYF2杂合功能缺失型变异的患者，以及13例来自13个家系、携带GIGYF2新发错义变异的患者。精细的临床表型分析显示，携带GIGYF2变异的患者主要表现出ASD、语言发育障碍、智力障碍等神经发育异常，提示GIGYF2变异定义了一类具有特定遗传基础和临床特征的ASD分子亚型。
为进一步解析GIGYF2功能缺失对神经发育和行为表型的影响，研究团队构建并分析了Gigyf2条件性敲除小鼠模型。结果显示，Gigyf2单倍剂量不足和神经系统敲除均可导致小鼠出现明显的社交障碍、重复刻板行为增加，并伴随焦虑样行为和认知功能异常。进一步研究发现，Gigyf2缺失显著影响神经元突触发育和突触功能，表现为树突棘密度降低，尤其是成熟蘑菇型树突棘和细长型树突棘减少；同时，突触相关蛋白表达、突触超微结构以及兴奋性突触传递均受到影响，并伴随Nrp2表达异常升高。这些结果表明，GIGYF2对于维持突触结构稳定和神经元功能连接具有重要作用，其功能异常可能通过破坏突触稳态参与ASD相关神经发育异常。
在分子机制层面，研究团队发现，Gigyf2缺失可导致IGF-1R/AKT/mTOR信号通路异常激活。进一步研究显示，Gigyf2缺失会增加细胞膜表面的IGF-1R分布，从而增强下游AKT/mTOR信号活性。基于这一机制，研究团队进一步探索了潜在干预策略，发现mTOR抑制剂Torin1或雷帕霉素可部分恢复Gigyf2缺失神经元的树突棘密度和突触功能，降低突触发育相关基因Nrp2的表达也能够改善相关突触异常。这些结果提示，IGF-1R/mTOR-Nrp2轴可能是GIGYF2相关ASD分子亚型的重要病理通路。
综上，该研究系统阐明了GIGYF2变异与ASD相关临床表型、突触发育异常及分子机制之间的联系，拓展了对ASD遗传异质性和突触病理机制的认识。相关发现不仅明确了GIGYF2单倍剂量不足导致ASD，也为GIGYF2相关ASD的精准诊断和潜在干预研究提供了重要理论基础。
中南大学生命科学学院博士后余斌、博士生朱诗梦为论文共同第一作者，郭辉教授和夏昆教授为论文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03681-6
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