FSHW | 米糠油通过抑制Aβ积累与Tau蛋白过度磷酸化诱导的氧化应激和神经炎症，挽救D-半乳糖诱导衰老小鼠的认知衰退

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Abstract

阿尔茨海默病（AD）是一种与大脑衰老相关的神经退行性疾病，其关键病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累和Tau蛋白的过度磷酸化。目前，用于治疗AD的药物多为单靶点药物，但由于AD发病机制复杂，难以达到理想疗效。因此，开发多靶点疗法对未来干预至关重要。米糠油（RBO）被认为是一种具有多种健康益处的食用油，但其对大脑衰老所致AD的作用尚未得到充分探索。本研究从AD病理角度出发，通过体内和计算机模拟方法，探究了RBO对D-半乳糖（D-gal）诱导小鼠记忆功能障碍的影响及其分子机制。研究结果表明，RBO中的化合物能够调节Aβ前体蛋白切割酶1（BACE1）、丝裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、基质金属蛋白酶3（MMP3）和细胞间黏附分子1（ICAM1）的活性，从而抑制Aβ积累和Tau蛋白过度磷酸化。此外，RBO通过抑制小鼠双微体2同源蛋白（MDM2）和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白结合蛋白（CREBBP）的活性，减轻了Aβ诱导的氧化应激；并通过抑制一氧化氮合酶2（NOS2）的活性以及减少Aβ积累和Tau蛋白过度磷酸化，从而减弱神经炎症。另外，RBO中的α-亚麻酸通过调节NOS2、MDM2、ICAM1和磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2），对D-gal诱导的PC12细胞凋亡表现出抑制作用。类似地，豆甾烷醇通过调节NOS2抑制了D-gal诱导的PC12细胞凋亡。因此，凭借其多组分和多靶点的作用，RBO可被视为一种潜在的可缓解AD的功能性食品。

Introduction

随着全球老龄化加剧，由衰老引发的疾病负担也日益加重。大脑对衰老尤为敏感，衰老可导致大脑结构和功能发生重大变化，进而引发认知能力下降，并增加神经退行性疾病的风险。研究表明，大脑衰老是阿尔茨海默病（AD）发病风险的决定因素之一。

AD是一种主要发生于老年人群的慢性神经退行性疾病。其主要临床表现为学习与记忆能力受损。AD的关键病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积以及脑内神经原纤维缠结（过度磷酸化的Tau蛋白）的形成。目前，获批用于AD治疗的药物基于单靶点药理学原理，主要包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。然而，这些药物的治疗效果存在争议。治疗技术的局限性和较差的疗效使得AD治疗成为当前的医学难题。事实上，由于AD的复杂性及大脑运作机制的错综复杂，单一靶点策略难以达到理想的治疗效果。因此，多靶点治疗策略或许是应对AD多因素致病特性及阻止疾病进展的最佳药理学选择。其中，“鸡尾酒药物-多靶点”疗法已被用于缓解AD症状，该疗法将几种独立作用于不同靶点的药物联合使用。据报道，基于网络药理学并结合细胞与动物实验，脑泰清（由胆南星、黄芩、黄连、半夏、天麻、干姜、石菖蒲、炙甘草八味药材组成）通过靶向神经炎症和糖脂代谢，可减轻AD的行为异常及病理改变。开心散（由人参、远志、石菖蒲、茯苓四味药材组成）据报道可上调蛋白激酶B（AKT）磷酸化，抑制糖原合成酶激酶3β（GSK3β）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）的激活，并抑制Toll样受体4/髓样分化初级反应基因88/核因子-κB（TLR4/MyD88/NF-κB）信号通路，从而减轻Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症，进而抑制神经元凋亡并改善AD小鼠的认知功能。此外，多奈哌齐与美金刚的联合用药已用于AD的临床治疗。然而，药物相互作用可能会增加副作用的发生率和耐药风险。近年来，研究表明，医疗食品鸡尾酒疗法（例如姜黄素提取物、绿茶提取物、黑胡椒提取物等）可用于衰老和AD的治疗，其采用多靶点作用方式且药物相互作用风险较低。

网络药理学是一种新兴方法，通过筛选关键靶点及其生物学过程和功能通路，有助于识别和设计多靶点化合物。该方法已成功应用于阐明食物在疾病中的多靶点效应，并为食物治疗AD的机制提供了新见解。例如，通过“化学成分-主要预测靶点-主要通路”网络分析，成功鉴定了黑果枸杞对抗AD的关键靶点和潜在生物学功能。基于主要活性成分-AD靶点网络，也阐明了银杏叶治疗AD的关键成分、核心靶点和通路。因此，选择网络药理学结合多靶点膳食鸡尾酒疗法是治疗AD的一种潜在有效策略，特别是在减少Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化方面。

饮食是世界卫生组织发布的降低认知衰退和痴呆风险指南中显示的、可降低痴呆发生率的因素之一。营养食品和活性成分作为预防和影响AD的替代疗法已受到关注。越来越多的证据表明，饮食可作为一种非药物治疗方式，调节AD的神经病理学标志物。目前，已研究了许多可改善AD的食物，包括水果提取物、草药提取物、食源性肽和食用油。其中，多项研究阐明了食用油的神经保护和改善记忆功能。例如，椰子油通过减少氧化应激、海马区Aβ诱导的斑块数量和Tau蛋白磷酸化，逆转了大鼠的记忆损伤。此外，最近的几项研究报道，橄榄油显著降低了AD小鼠的Aβ水平、Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症，并增强了血脑屏障的完整性和功能，从而改善了记忆。另外，食用油作为日常饮食的必需品，具有无副作用等优势，因此在延缓衰老和干预AD方面具有巨大的研究价值。

米糠油（RBO）被认为是一种对健康有益的食用油。由于其营养价值高，RBO在中国、韩国、日本和泰国等亚洲国家以及西方国家被广泛使用。RBO含有多种活性化合物，且饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例健康。研究表明，RBO具有多种生物活性，如降血脂、降胆固醇、抗癌、抗氧化和抗糖尿病等。有趣的是，据报道RBO对大脑具有保护和抗衰老作用。然而，RBO对衰老诱导的AD的影响尚不清楚。

本研究采用体内实验和计算机模拟实验，探究RBO对大脑衰老诱导的AD的治疗机制。选用D-半乳糖（D-gal）诱导小鼠作为衰老模型，并通过行为学测试研究RBO对D-gal小鼠记忆的影响。采用气相色谱-飞行时间-质谱（GC-TOF-MS）和总离子流图（TIC）分析了RBO的成分。运用网络药理学和分子对接实验分析了RBO改善大脑衰老诱导AD的靶点。采用免疫组织化学染色和蛋白质印迹（WB）实验检测了D-gal小鼠脑中蛋白质表达的变化。本研究结果将为了解RBO对大脑衰老诱导的AD的影响提供深入见解。

Result and discussion

RBO改善了D-gal小鼠的记忆损伤

为研究RBO对衰老小鼠行为的影响，本研究以D-gal诱导小鼠作为衰老模型，并在RBO处理5周和8周后对D-gal小鼠进行物体位置测试和MWM测试（图1A）。物体位置测试和MWM测试分别用于评估短期和长期空间记忆。物体位置测试结果如图1B所示：在5周和8周时，D-gal组的辨别指数均显著低于对照组（P < 0.01或P < 0.05）。MWM测试结果如图1C和D所示：在注射D-gal 5周后，D-gal小鼠的逃避潜伏期和游泳距离与对照组相似（P > 0.05）。然而，在更长的注射时间（8周）后，D-gal组的逃避潜伏期和距离值均显著长于对照组（P < 0.01）。这是因为衰老引起的大脑形态和代谢变化是渐进的，行为变化通常也逐步发生。在衰老早期（5周），短期空间记忆受到大脑变化的影响，而长期空间记忆尚未受影响。随着衰老进展，长期和短期空间记忆均受损。

当给D-gal小鼠饲喂RBO及常用药物多奈哌齐（阳性对照）时，仅低剂量RBO（RBO-L）在5周后显著提高了D-gal组的辨别指数（P < 0.01）；而多奈哌齐和高剂量RBO（RBO-H）在饲喂5周和8周后均对该参数产生了积极影响（P < 0.01或P < 0.05）（图1B）。与D-gal组相比，RBO-H的干预在第8周时显著缩短了小鼠的逃避潜伏期和距离（P < 0.05）（图1C和D）。这些结果表明，在衰老早期（5周），RBO-L和RBO-H对改善短期空间记忆效果较好；而在衰老后期（8周），RBO-H对改善短期和长期空间记忆均表现出更佳效果。此外，与多奈哌齐处理组相比，RBO-H处理的D-gal小鼠在长期空间记忆改善方面表现更好。

图1 RBO对D-gal小鼠空间记忆的影响。(A) 行为实验时间安排。(B) 物体位置测试中的辨别指数。(C) MWM测试中的逃避潜伏期。(D) MWM测试中的逃避距离。

RBO中主要化合物的化学结构

采用GC-TOF-MS和总离子色谱图（TIC）分析了RBO的成分。通过与LECO-Fiehn Rtx5数据库对比保留时间和质谱图，共检测到88 种化合物（图S1）。利用PubMed数据库（www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed）筛选了关于RBO生物活性化合物的文献。将GC-TOF-MS结果与文献比较后，获得了RBO的26种主要化合物，如表S2所示。主要化合物的化学结构见图S2。

筛选与RBO成分对应的大脑衰老相关靶点

通过检索SwissTargetPrediction数据库，从RBO中26 种化合物的1 380 个潜在靶点中筛选出259 个靶点（表S3）。通过GeneCards数据库，将对应RBO 26 种化合物的259 个靶点与5 621 个大脑衰老相关靶点（表S4）进行比较，最终确定了194 个靶点（图2A）作为RBO作用于大脑衰老的潜在靶点（表S5）。

图2 (A) 韦恩图展示了与RBO成分相关的大脑衰老靶点。(B1) RBO化合物对抗大脑衰老诱导AD的成分-靶点网络。箭头代表RBO成分类型，椭圆形代表RBO成分，四边形代表RBO成分作用于大脑衰老诱导AD的靶点。(B2)热图显示与大脑衰老诱导AD中的Aβ病理、Tau病理及AD通路相关的RBO化合物靶点数量。左侧红色数字表示靶点总数。(C1) PPI网络展示了RBO成分对抗大脑衰老诱导AD的潜在靶点。黄色、粉色、绿色和蓝色节点分别对应与AD通路、Tau病理、Aβ病理以及Aβ和Tau病理相关的节点。(C2) 按度数排名的前17个核心靶点。核心靶点的黄色、粉色、绿色和蓝色节点分别与Aβ病理、Tau病理、Aβ和Tau病理以及AD通路相关。(C3) RBO成分与核心靶点的分子对接得分。(D1)与大脑衰老诱导AD相关的RBO靶点的GO通路富集分析。(D2) 与大脑衰老诱导AD相关的RBO靶点的KEGG通路富集分析。(D3–D7)针对涉及AD（hsa05010）、环磷酸腺苷（cAMP）信号通路（hsa04024）、神经退行性病变-多种疾病通路（hsa05022）、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路（hsa04668）以及叉头框O（FoxO）信号通路的靶点构建的PPI网络。颜色较深的节点表示度数较高。

将鉴定出的194 个靶点输入Metascape数据库进行KEGG通路富集分析。通过KEGG通路分析选取计数最高的10 条通路构建气泡图（图S3）。这些通路主要涉及神经系统和癌症。值得注意的是，AD通路（has05010）在主要KEGG通路中显著富集，这表明RBO可能对大脑衰老诱导的AD具有干预作用。

筛选与Aβ病理、Tau病理及AD通路相关的RBO成分靶点

为探究RBO主要化合物对大脑衰老诱导AD的潜在靶点，本研究从AD病理生理过程角度出发，采用两种方法筛选潜在靶点。首先，使用AlzData数据库从194 个大脑衰老相关靶点中筛选出参与AD关键病理特征（Aβ和Tau）的RBO化合物靶点，共获得54 个靶点。其次，确定剩余140 个RBO化合物靶点与AD通路靶点的交集，共筛选出11 个共同靶点。汇总所有靶点后，最终获得65 个RBO针对大脑衰老诱导AD的潜在治疗靶点（表S6）。因此，构建了一个包含26 种RBO化合物及其对应的65 个大脑衰老诱导AD相关靶点的网络（图2B1）。结果表明，每种化合物平均对应12.88 个靶点，每个靶点平均对应5.15 种成分，成分与靶点间具有良好的网络关联性。网络中与Aβ病理、Tau病理及AD通路相关的RBO化合物靶点数量如图2B2所示。其中，α-亚麻酸拥有的靶点数量最多（30 个），其次是亚油酸（29 个）、花生四烯酸（25 个）、油酸（21 个）和棕榈油酸（21 个），表明这些成分极有可能在AD中发挥多方面的治疗作用。

为识别与AD病理相关的核心靶点，将获得的65 个靶点导入STRING数据库，生成了一个包含58 个节点、191 条边、平均节点度数为6.79的PPI网络（图2C1）。按度数排序，鉴定出以下核心靶点：v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1（AKT1）、白细胞介素-6（IL-6）、丝裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、MDM2、雄激素受体（AR）、cAMP反应元件结合蛋白结合蛋白（CREBBP）、基质金属蛋白酶3（MMP3）、早老素1（PSEN1）、髓样细胞白血病1（MCL1）、组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）、代谢型谷氨酸受体5（GRM5）、ICAM1、BACE1和NOS2（图2C2）。应用分子对接分析验证核心靶点与其相应RBO成分的结合情况。结果表明，所有核心靶点均能良好地与其对应的RBO成分结合（图2C3）。其中，豆甾烷醇、环木菠萝烯醇、菜油甾醇阿魏酸酯和β-谷甾醇阿魏酸酯分别对NOS2、PTGS2、HDAC1和BACE1表现出最高的亲和力，结合得分分别为-9.9、-9.4、-8.7和-8.6 kcal/mol。这些结果表明，这些成分可能在干预衰老诱导的AD中发挥关键作用。

RBO化合物对抗AD的潜在机制

为进一步分析RBO化合物在AD中的干预机制，利用Metascape对与AD病理过程相关的65 个RBO靶点进行了GO和KEGG通路分析。

GO通路富集分析

按计数值排名的前5 个富集GO生物过程（BP）、分子功能（MF）和细胞成分（CC）条目如图2D1所示。主要富集的BP条目包括：细胞对氮化合物反应（GO:1901699）、细胞对有机氮化合物反应（GO:0071417）、化学突触传递调节（GO:0050804）、跨突触信号调节（GO:0099177）以及细胞对脂质反应（GO:0071396）。CC条目主要包括：树突（GO:0030425）、树突树（GO:0097447）、突触膜（GO:0097060）、突触前膜（GO:0098793）和膜筏（GO:0045121）。MF条目包括：内肽酶活性（GO:0004175）、肽酶活性（GO:0008233）、氧化还原酶活性（GO:0016491）、神经递质受体活性（GO:0030594）和转录因子结合（GO:0008134）。

KEGG通路富集分析

KEGG通路主要涉及AD通路（hsa05010）、cAMP信号通路（hsa04024）、神经退行性病变-多种疾病通路（hsa05022）、FoxO信号通路（hsa04068）、TNF信号通路（hsa04668）等（图2D2）。这些通路的PPI网络如图2D3–D7所示。在与这些通路相关的靶点中，AKT1、ICAM1、IL-6、MMP3、MAPK1、MAPK3、PTGS2、CREBBP、MDM2、GRM5、NOS2、PSEN1和BACE1是核心靶点。这些结果提示，RBO化合物对抗大脑衰老诱导AD的多重协同作用涉及多个靶点和多种通路。

RBO减少了D-gal小鼠海马区的Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化

Aβ积累和细胞内Tau蛋白的过度磷酸化是AD的两大主要病理特征。在与主要KEGG通路相关的核心靶点中，超过半数与Aβ和Tau表达显著相关（ICAM1、MMP3、MAPK3、CREBBP、MDM2、NOS2和BACE1）。因此，通过qPCR实验研究了D-gal小鼠海马区相关mRNA的表达水平。此外，利用IHC和WB实验验证了RBO对D-gal小鼠海马区Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化的影响。

如图3所示，在5周和8周时，D-gal组中BACE1、MAPK3、MMP3、ICAM1、NOS2、肿瘤蛋白53（P53）和MMP9的相对mRNA表达水平均显著高于对照组（P < 0.01）。然而，RBO处理（低剂量和高剂量）均显著下调了这些基因的相对表达水平（P < 0.01）。同时，与对照组相比，D-gal组中MDM2、CREBBP和核因子E2相关因子2（NRF2）的相对mRNA表达水平显著降低（P < 0.01），而RBO处理有效地提高了它们的表达水平（P < 0.01或P < 0.05）。这些结果与计算机模拟结果一致，表明RBO能够调节与Aβ和Tau表达通路相关的主要靶点（ICAM1、MMP3、MAPK3、CREBBP、MDM2、NOS2和BACE1）。

图3 RBO给药对小鼠海马区mRNA表达在（A）5周和（B）8周时的影响

BACE1是参与所有单体形式Aβ生成的关键酶，在AD通路进展中起重要作用（图2D3）。如图4A–D所示，与对照组相比，D-gal小鼠脑中BACE1的表达显著增加（P < 0.01或P < 0.05）。值得注意的是，补充多奈哌齐和RBO在5周和8周时均显著降低了小鼠海马区BACE1的表达（P < 0.01或P < 0.05）（图4A–D）。这些结果表明，RBO-L和RBO-H能够抑制D-gal小鼠脑中衰老诱导的BACE1表达。

图4 RBO处理组中BACE1和Aβ的表达水平降低。（A–B）WB结果显示给药5周后小鼠海马区BACE1的表达。（C–D）WB结果显示给药8周后小鼠海马区BACE1的表达。（E）给药5周和8周后小鼠海马区Aβ的IHC染色。（F）5周和（G）8周后Aβ的IHC分析。

如图4E~G所示，注射D-gal 5周后，D-gal小鼠海马区Aβ的表达与对照组相比无显著差异（P > 0.05）。然而，在更长的注射时间（8周）后，D-gal组的Aβ表达显著高于对照组（P < 0.01）。这是因为AD中的大脑变化是一个持续过程，Aβ沉积也是渐进性的。在第5周时，饲喂多奈哌齐的D-gal小鼠组海马区Aβ表达水平与D-gal小鼠组相比无显著差异（P > 0.05）。然而，饲喂RBO-L和RBO-H的D-gal小鼠其Aβ表达水平显著降低（P < 0.01或P < 0.05）。随着饲喂时间延长（8周），多奈哌齐组、RBO-L组和RBO-H组的Aβ表达水平均显著降低（P < 0.05）。另一方面，如图5A~C所示，在注射5周和8周后，D-gal组的p-Tau表达水平均显著高于对照组（P < 0.01或P < 0.05）。给予多奈哌齐、RBO-L和RBO-H均在5周和8周时显著降低了D-gal小鼠海马区p-Tau的表达水平（P < 0.01或P < 0.05）。WB实验显示了相似的结果（图5D~G）。这些结果表明，RBO-L和RBO-H能够抑制D-gal小鼠脑中衰老诱导的Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化。

图5 RBO处理组中p-Tau的表达水平降低。（A）给药5周和8周后小鼠海马区p-Tau的IHC染色。（B）5周和（C）8周后p-Tau的IHC分析。WB结果显示给药（D–E）5周和（F–G）8周后小鼠海马区p-Tau的表达

RBO改善了D-gal小鼠海马区的抗氧化性能

氧化应激与Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化过程密切相关。为研究RBO对D-gal诱导小鼠的抗氧化作用，检测了小鼠海马区抗氧化酶（GSH-Px、SOD和CAT）和氧化产物（MDA和ROS）的水平。如图6A–C所示，在5周和8周时，D-gal组的GSH-Px、SOD和CAT水平均显著低于对照组（P < 0.01）。然而，随着RBO剂量的增加，这些酶的抗氧化活性也随之增强。多奈哌齐组也表现出显著效果。与对照组相比，D-gal处理小鼠海马区的MDA（图6D）和ROS（图6E）水平在5周和8周时均显著增加（P < 0.01）。RBO和多奈哌齐均能缓解海马区MDA和ROS的增加（P < 0.01或P < 0.05）。这些结果表明，RBO-L和RBO-H均抑制了D-gal小鼠海马区的氧化应激水平。

图6 RBO增强了D-gal小鼠海马区的抗氧化能力。给药5周和8周后小鼠海马区（A）GSH-Px、（B）SOD、（C）CAT、（D）MDA和（E）ROS的水平

α-亚麻酸和豆甾烷醇抑制了D-gal诱导的PC12细胞凋亡

计算机模拟结果显示，RBO中的α-亚麻酸在治疗大脑衰老诱导AD方面拥有最多的潜在靶点。此外，豆甾烷醇与大脑衰老诱导AD相关的靶点NOS2表现出最高的结合亲和力。为验证计算机模拟结果的有效性，选择α-亚麻酸和豆甾烷醇进行进一步研究。如图7所示，当用不同浓度的α-亚麻酸（0~120 μmol/L）和豆甾烷醇（0~10 nmol/L）处理PC12细胞时，未观察到显著的细胞毒性（图7A–B）。D-Gal（15 mg/mL）处理使细胞活力降至（65.69 ± 3.35）%（图7C），但α-亚麻酸（60 μmol/L）和豆甾烷醇（4 nmol/L）可分别将细胞活力提高至（88.53 ± 7.31）%和（89.10 ± 6.46）%（P < 0.01）（图7D~E）。

图7 RBO抑制了D-gal诱导的PC12细胞凋亡。采用MTT法评估（A）α-亚麻酸、（B）豆甾烷醇、（C）D-gal、（D）α-亚麻酸/D-gal和（E）豆甾烷醇/D-gal对PC12细胞活力的影响。（F）WB结果显示α-亚麻酸对PC12细胞中NOS2、ICAM1、MDM2和p-ERK表达的影响。（G–J）α-亚麻酸对PC12细胞中NOS2、ICAM1、MDM2和p-ERK表达的WB分析。（K）WB结果显示豆甾烷醇对PC12细胞中NOS2表达的影响。（L）豆甾烷醇对PC12细胞中NOS2表达的WB分析

为深入研究α-亚麻酸和豆甾烷醇抑制D-gal诱导PC12细胞凋亡的机制，对计算机模拟结果中计算得出的、与大脑衰老诱导AD相关的靶点进行了研究。如图7F–J所示，D-gal处理显著上调了PC12细胞中NOS2、ICAM1和p-ERK的表达，同时降低了MDM2的表达（P < 0.01）。然而，α-亚麻酸处理显著降低了NOS2、ICAM1和p-ERK的表达，并显著增加了MDM2的表达（P < 0.01）。类似地，豆甾烷醇处理也下调了NOS2的表达（P < 0.01）（图7K–L）。这些结果与计算机模拟结果一致，即α-亚麻酸能够影响与大脑衰老诱导AD相关的多个靶点（NOS2、ICAM1、p-ERK和MDM2）。仅4 nmol/L的豆甾烷醇即可降低76.39%的NOS2表达，这表明豆甾烷醇对NOS2具有最高的结合亲和力。

Conclusion

本研究通过体内实验和计算机模拟实验，探讨了RBO对D-gal小鼠记忆功能障碍的影响及其分子机制。结果表明，RBO中的化合物能够：1）调节BACE1、MAPK3、MMP3和ICAM1的活性以抑制Aβ积累和Tau蛋白过度磷酸化；2）抑制MDM2和CREBBP的活性以减少Aβ诱导的氧化应激；3）通过抑制NOS2活性、减少Aβ积累和Tau蛋白过度磷酸化来减轻神经炎症。此外，RBO中的α-亚麻酸和豆甾烷醇抑制了D-gal诱导的PC12细胞凋亡，显示出潜在的抗大脑衰老作用。研究表明，RBO可通过多组分、多靶点的途径改善D-gal小鼠的记忆功能障碍。

Rice bran oil rescues cognitive decline in D-galactose-induced aging mice by inhibiting Aβ accumulation and Tau hyperphosphorylation induced oxidative stress and neuroinflammation

Yadan Zhang, Diya Xu, Xiaoyu Zhang, Wenhua Zhou, Lin Zhang*, Qinlu Lin

Hunan Key Laboratory of Processed Food for Special Medical Purpose, National Engineering Research Center of Rice and Byproduct Deep Processing, College of Food Science and Engineering, Central South University of Forestry and Technology, Changsha 410004, China

*Corresponding author.

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder associated with brain aging, and the accumulation of β-amyloid (Aβ) and hyperphosphorylated Tau proteins are key pathological features. Currently, drugs for the treatment of AD are mainly single-targeted, but the complex pathogenesis of AD makes it difficult to achieve the desired results. Therefore, the development of multitargeted therapies is crucial for future interventions. Rice bran oil (RBO) has been recognized as an edible oil with several health benefits, but its effects on AD caused by brain aging remain underexplored. In this study, the effects of RBO on memory dysfunction in D-galactose (D-gal) mice and its molecular mechanisms were investigated via in vivo and in silico methods from the perspective of AD pathologies. Our results suggested that compounds in RBO could modulate the activities of Aβ precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1), mitogen-activated protein kinase 3 (MAPK3), matrix metalloproteinase 3 (MMP3), and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), leading to inhibition of Aβ accumulation and Tau protein hyperphosphorylation. Moreover, RBO reduced Aβ-induced oxidative stress by inhibiting the activity of mouse double minute 2 homolog (MDM2) and cyclic adenosine monophosphate (cAMP) response element binding protein binding protein (CREBBP), and attenuated neuroinflammation by inhibiting the activity of nitric oxide synthase 2 (NOS2) and reducing Aβ accumulation and Tau protein hyperphosphorylation. Additionally, α-linolenic acid in RBO exhibited inhibitory effects on D-gal-induced apoptosis in PC12 cells through modulation of NOS2, MDM2, ICAM1, and phospho-extracellular signal-regulated kinase 1/2 (p-ERK1/2). Similarly, stigmastanol inhibited apoptosis in D-gal-induced PC12 cells through the regulation of NOS2. Thus, RBO can be considered as a potential functional food to attenuate AD owing to its multicomponent and multitarget effects.

Reference:

ZHANG Y D, XU D Y, ZHANG X Y, et al. Rice bran oil rescues cognitive decline in D-galactose-induced aging mice by inhibiting Aβ accumulation and Tau hyperphosphorylation induced oxidative stress and neuroinflammation[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(7): 9250551. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250551.

文章翻译： 陈师昀（实习）

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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