58亿美元买来的Mirati，首款适应症就面临撤回风险？

KRAS抑制剂的征途，从来都不是一帆风顺。

7月7日，在慕尼黑举行的ESMO胃肠道肿瘤大会上，百时美施贵宝（BMS）公布了Krazati（adagrasib）联合Erbitux（西妥昔单抗）治疗KRASG12C突变转移性结直肠癌（mCRC）的III期确证性试验Krystal-10的详细数据。

结果并不理想：研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重主要终点。

这意味着，Krazati在结直肠癌适应症上的加速批准地位，面临着被撤销的风险。

详细数据：数值上甚至不如化疗

Krystal-10研究入组了461名既往接受过治疗的KRASG12C突变转移性结直肠癌患者，随机分配接受Krazati+Erbitux联合治疗，或标准化疗。

具体数据如下：

中位PFS（无进展生存期）：

• Krazati+Erbitux组：7.5个月

• 化疗组：8.1个月

中位OS（总生存期）：

• Krazati+Erbitux组：21.6个月

• 化疗组：21.7个月

从数值上看，靶向联合方案的PFS和OS甚至略低于化疗组——虽然差距很小，统计上没有显著差异，但这显然不是一款新药想要看到的结果。

不过，BMS也强调了一些积极的信号：

•客观缓解率（ORR）：Krazati组在数值上更高

• 风险比（HR）：PFS的HR为0.89（11%风险降低），OS的HR为0.83（17%风险降低），方向上有利于Krazati组

• 安全性：未发现新的安全信号

但这些都无法改变一个事实：研究没有达到主要终点。

BMS发言人在声明中表示："虽然研究没有达到主要终点，但Krystal-10的最终分析结果支持adagrasib联合西妥昔单抗在该患者群体中的临床活性。"

这番话，多少有些"挽尊"的意味。

BMS的"甩锅"：试验设计的局限性？

对于试验失败的原因，BMS提出了几点"试验局限性"，暗示结果可能受到了这些因素的干扰：

第一，后续治疗的干扰。
化疗组中有更高比例的患者在试验后接受了KRAS抑制剂治疗，这可能"混淆"了OS的结果——也就是说，化疗组患者后续用上了KRAS抑制剂，所以活得更长。

第二，PFS评估的问题。
在盲态独立中心审查（BICR）确认之前，部分患者就开始了后续治疗，这可能影响了PFS的解读。

第三，开放标签设计的偏倚。
试验采用开放标签设计，可能在疗效评估中引入了偏倚。而且化疗组的停药率"异常高"。

这些理由听起来是不是有些熟悉？

没错，安进的Lumakras（sotorasib）——第一款获批的KRAS抑制剂——在结直肠癌的确证性试验中失败后，也提出过类似的解释。

而BMS在去年收购Mirati时，还曾强调Krazati的确证性试验设计"避免了安进的缺陷"。如今看来，Krazati也没能逃过同样的命运。

加速批准何去何从？

Krazati的结直肠癌适应症，是2024年6月通过加速批准途径获批的。当时，凭借I/II期试验中不错的缓解率数据，Krazati+Erbitux联合方案成为了首个获批用于KRAS突变结直肠癌的KRAS抑制剂组合，抢在了安进Lumakras的前面。

但根据FDA的加速批准规则，药企必须在获批后开展确证性试验，验证临床获益，才能将加速批准转为完全批准。

如今，确证性试验Krystal-10失败了，接下来会发生什么？

BMS表示，正在"与监管机构讨论数据和可能的下一步行动"。

参考先例：安进的Lumakras在结直肠癌适应症的确证性试验失败后，最终选择了主动撤回该适应症。Krazati很可能面临同样的命运。

当然，也不排除FDA在综合考虑后，允许药物继续上市——毕竟在末线治疗中，患者的选择非常有限，ORR的改善也有一定临床价值。但这种可能性相对较小。

肺癌才是主战场

不过，对于BMS来说，结直肠癌其实只是Krazati的"次要战场"。

非小细胞肺癌（NSCLC）才是KRAS抑制剂最大的市场。Krazati最初的加速批准，就是用于NSCLC适应症（2022年底）。目前，BMS正在进行两项一线NSCLC的关键性试验，这才是决定Krazati商业前景的关键。

2025年全年，Krazati的销售额为2.05亿美元，同比增长62%——这个增长主要来自肺癌适应症。即使失去结直肠癌适应症，对整体销售的影响也相对有限。

而且，BMS在结直肠癌领域还有其他布局：

• 已上市的Opdivo+Yervoy免疫组合（用于不同患者人群）

• 与BioNTech合作的双特异性抗体pumitamig，正在进行II/III期试验

但Krystal-10的失败，依然给KRAS抑制剂领域蒙上了一层阴影。

从Lumakras到Krazati，两款KRASG12C抑制剂都在结直肠癌的确证性试验中折戟。这似乎在提醒行业：KRAS抑制剂在结直肠癌中的作用，可能没有最初预想的那么大。

结直肠癌的肿瘤微环境、耐药机制，可能比肺癌更复杂。单靠抑制KRASG12C，不足以转化为生存获益。未来，可能需要联合用药——比如与其他靶向药、免疫治疗联用——才能真正突破。

KRAS赛道的下一步

Krazati的这次失利，也让人不禁思考KRAS赛道的未来。

第一代KRASG12C抑制剂（Lumakras、Krazati）已经证明了这个靶点的成药性，但也暴露了局限性：缓解持续时间不够长、容易耐药、在某些癌种中获益有限。

而新一代的KRAS抑制剂正在赶来的路上：

• 更高效力、更长半衰期的G12C抑制剂

• G12D等其他突变亚型的抑制剂

• KRAS广谱抑制剂

• 联合用药方案

KRAS这个"不可成药"靶点的攻克，注定是一个漫长的过程。第一代药物打开了大门，但远不是终点。

对于BMS来说，当务之急是稳住NSCLC这个主战场。如果一线肺癌的试验能够成功，Krazati依然有机会成为一款重磅药物。至于结直肠癌，或许可以放下"单药取胜"的执念，转而探索联合疗法的可能性。

毕竟，在肿瘤药物研发中，从失败中学习，从来都是必经之路。

参考来源：

https://www.fiercepharma.com/pharma/bristol-lays-out-kras-med-krazatis-stumble-confirmatory-colorectal-cancer-trial

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