Nature、Science两篇文章：一个细微的差别揭示了细菌的生存策略

来源：生物通

十年前，加州大学圣地亚哥分校物理学教授Suckjoon Jun的实验室里，研究人员试图在枯草芽孢杆菌中重现一项具有里程碑意义的大肠杆菌实验结果，却意外地得到了不同的结果。

大肠杆菌（E. coli）是一种基本无害的细菌，生活在动物和人类的肠道中。它们是研究最为深入的细菌，科学家们常常会将对大肠杆菌的发现推广到所有细菌。因此，当科学家们了解到大肠杆菌会分配资源以在环境允许的范围内尽可能快速地生长时，他们便想当然地认为所有细菌的行为都类似。

但加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，一种常见于土壤中的细菌——枯草芽孢杆菌（B. subtilis）——采用了一种不同的生存策略。这项发表在《科学》杂志上的研究成果引发了一个问题：其他类型的细菌是否也使用类似的策略？而这些知识又将如何帮助研究人员重新思考细菌的抗生素耐受性（更多信息请参见侧边栏）。

细菌中全球代谢通量与蛋白质组分配的解耦

大肠杆菌的生长速度极快，只要环境条件允许，它们就会迅速繁殖——有时甚至每20分钟就能翻倍——因此即使在不利的环境下，这些细菌也会继续以最快的速度繁殖。从进化论的角度来看，这不难理解：大肠杆菌的数量越多，就越有可能存活下来。

十年前，加州大学圣地亚哥分校物理学教授Suckjoon Jun的实验室里，研究人员试图在枯草芽孢杆菌中重现一项具有里程碑意义的大肠杆菌实验结果，却意外地得到了不同的结果。在大肠杆菌中，当蛋白质合成因抗生素而部分受阻时，细胞会通过构建更多核糖体（其蛋白质合成机器）来补偿。研究团队原本预期枯草芽孢杆菌也会做出同样的反应。然而，结果却出乎意料，其核糖体水平始终保持不变。Jun教授起初以为是实验操作有误，但当重复实验的结果都证实了这一点后，他意识到枯草芽孢杆菌应对压力的方式与大肠杆菌截然不同。

为了深入了解，Jun 向威斯康星大学麦迪逊分校的细菌学教授 Jade Wang 寻求帮助。Wang 教授是细菌严格应答方面的专家，尤其擅长研究大肠杆菌和枯草芽孢杆菌。严格应答是细菌为了适应恶劣环境条件（例如营养匮乏或抗生素存在）而采取的一种生存机制。

通过合作，Jun发现这两种细菌采用了不同的生存控制机制。“人们通常认为细菌会尽可能快地生长，只要营养充足，它们就会精心平衡资源分配。然而，我们发现，在抗生素胁迫下，枯草芽孢杆菌会反其道而行之，刻意将自身生长速度控制在低于其极限水平。”他说道。

为了生存，细菌必须在核糖体（负责合成蛋白质）和细胞其他成分（负责合成蛋白质的基本组成单元，包括氨基酸）之间分配资源。在大肠杆菌中，一种名为(p)ppGpp的小分子就像一个控制开关：当氨基酸供应在不利条件下减少时，(p)ppGpp的含量会增加，并指示细胞减少核糖体的合成，从而维持细胞的正常运转。

枯草芽孢杆菌拥有不同的控制开关，称为鸟苷三磷酸（GTP）。GTP 发挥着双重作用：它为蛋白质合成等核心过程提供能量，同时作为一种调节信号，控制着应激反应等功能。在不利的环境条件下，枯草芽孢杆菌中的 GTP 水平会下降。这种下降会减缓氨基酸的合成，但核糖体的数量保持不变。其结果是细胞的“工厂”仍然运转良好，但原材料的供应却急剧减少，导致细胞的“工厂”运转不畅。

当GTP水平下降时，维持核糖体数量稳定会减缓细菌生长，但同时也能增强其抗逆性。当GTP水平较高时，细菌生长速度加快，但细胞也更容易受到胁迫。这种权衡使得枯草芽孢杆菌能够根据环境条件，在快速生长和抗逆性之间做出选择。

Jun 和 Wang 实验室的实验表明，枯草芽孢杆菌在抗生素环境下的存活率远高于大肠杆菌。这可能与细菌的持久性有关，即一小部分细菌在暴露于抗生素后不会产生遗传抗性，而是在环境条件改善后恢复生长。

“我们通常认为细菌天生就会尽可能快地生长。但令我们惊讶的是，这种细菌却选择了不这样做。它会抑制自身生长以求在压力下存活，而当我们改变控制这一决定的开关后，它生长速度加快了，但也变得更加脆弱，”Jun说道。“细胞不断地在生长和生存之间进行权衡，而这种权衡或许正是细菌难以被杀死的原因之一。”

这项研究挑战了长期以来人们认为细菌天生就以尽可能快的速度生长为目标的假设，表明许多细菌会主动权衡生长和生存之间的关系。由于生长速度的减缓与细菌对抗生素的耐受性直接相关，因此该研究结果为我们理解细菌如何耐受抗生素以及如何应对压力提供了一种新的思路。

古老的“入侵机制”

蚜虫（aphid）体内的布赫纳菌（Buchnera）不是普通“租客”，而是被安置在专门细胞里的“细胞内共生体”（intracellular endosymbiont）。它们为蚜虫提供必需氨基酸，蚜虫也离不开它们。

7月1日，《Nature》的研究报道“A secreted endosymbiont protein essential for colonizing host cells”，把问题推进了一步：这样一种已经与宿主长期互利共生的细菌，最初究竟如何进入宿主细胞？研究人员发现，一个名为 SyeA 的分泌蛋白，可能保留了古老“入侵机制”的痕迹。

如果一个蛋白对共生非常重要，它可能会在演化中被保留。研究人员检查了 113个可用的布赫纳菌基因组，发现其中 103个含有syeA同源基因，只有 10个缺失syeA。这提示syeA很可能存在于布赫纳菌共同祖先中，后来在不同谱系中至少发生过 6次独立丢失。

但SyeA又不是一个“保守到一眼能认出”的蛋白。相反，它的氨基酸序列演化很快。与豌豆蚜布赫纳菌相比，在两个相关布赫纳菌谱系中，syeA可比对的C端区域非同义替换率（dN）分别达到 0.179 和 0.379，在529个共享蛋白编码基因中分别排第 12位 和第 5位，属于演化最快的一类。

答案可能藏在蛋白结构里。研究人员发现，SyeA的C端区域虽然序列差异很大，但三维结构高度保守。豌豆蚜布赫纳菌SyeA的C端约170个氨基酸，与远缘布赫纳菌同源蛋白的结构比对仍然很稳定。例如，与Uroleucon ambrosiae来源布赫纳菌SyeA相比，结构比对Z值为 27.3，均方根偏差（r.m.s.d.）仅 0.9 Å；与Cinara cedri来源布赫纳菌相比，Z值为 20.6，r.m.s.d.为 2.4 Å。

SyeA的故事尤其值得思考。一个快速演化、曾被视为功能未知的蛋白，在结构层面保留了与病原菌效应蛋白相似的框架；在细胞层面，它出现在布赫纳菌进入胚胎的关键时刻；在功能层面，降低其表达会导致胚胎定殖失败、发育异常，并增强溶酶体活性。

参考文献

Decoupling of global metabolic flux and proteome partitioning in bacteria

A secreted endosymbiont protein essential for colonizing host cells

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