Stroke | 于成龙等发现多基因风险评分或可识别从阿司匹林一级预防缺血性卒中中获益的老年人

低剂量阿司匹林（aspirin）曾长期被视为心脑血管疾病预防的“经典药物”。然而，在一级预防中，也就是针对尚未发生过心梗、卒中等心脑血管事件的人群，用以预防首次发病时，阿司匹林的地位已发生明显变化：它虽可能降低部分血栓性事件风险，但也会增加严重出血，尤其是颅内出血的风险。因此，现行临床指南已不再推荐老年人常规服用阿司匹林进行一级预防。但一个关键问题依然存在：既然并非所有老年人都适合服用阿司匹林，那么是否有一小部分人，因其自身缺血性卒中风险特别高，反而可能从阿司匹林中获得净获益？

近日，澳大利亚蒙纳士大学（Monash University）公共卫生与预防医学学院高级研究员于成龙博士及ASPREE研究团队在期刊 Stroke 上发表了题为 Polygenic Risk Identifies Older Adults Who May Benefit From Aspirin for the Primary Prevention of Ischemic Stroke 的研究。基于ASPREE随机对照试验的基因数据，该研究发现：在缺血性卒中多基因风险最高的老年人群中，低剂量阿司匹林可能带来显著的卒中预防获益，且未观察到出血风险明显增加。

一个老问题：阿司匹林是否适用于老年人一级预防？

ASPREE是一项大型随机、双盲、安慰剂对照试验，研究对象为无既往心血管疾病、痴呆或明显身体残疾的健康老年人。主试验结果已经显示，在整体老年人群中，低剂量阿司匹林并未带来明确的心血管获益，却增加了主要出血风险。这也是目前“不建议老年人常规使用阿司匹林进行一级预防”的重要证据基础。然而，“整体无效”并不一定意味着“所有人都无效”。老年人群虽然年龄相近，但缺血性卒中的基础风险和生物学易感性可能差异巨大。传统临床风险评分在老年人中常常受到年龄因素主导，难以精准区分谁是真正的高风险个体。因此，本研究想解决如下问题：“能否根据遗传风险来识别那些真正可能从阿司匹林中获益的老年人？”

研究设计：随机试验整合多基因风险评分

研究团队对ASPREE试验中完成基因分型的12,031名欧洲血统老年参与者进行了事后分析。所有参与者在入组时均无既往心血管疾病，年龄≥70岁，并被随机分配接受每日100 mg阿司匹林或安慰剂。研究使用的是一种缺血性卒中整合多基因评分，即 integrative polygenic score，iPGS。这个评分整合了超过120万个遗传变异，并结合了多个卒中及卒中相关性状的遗传信息，包括血压、血脂、糖尿病、冠心病、房颤、BMI和吸烟行为等。简单来说，iPGS并不是检测某一个“卒中基因”，而是整合全基因组中大量微小效应的遗传变异，综合评估一个人先天罹患缺血性卒中的遗传易感性。研究团队将参与者按iPGS从低到高划分为五组（即五个quintiles），并比较了不同遗传风险组中，阿司匹林对缺血性卒中和主要出血事件的影响。

关键发现一：遗传风险越高，缺血性卒中风险越高

在中位4.6年的随访期间，12,031名参与者中共发生187例缺血性卒中和373例主要出血事件，其中包括101例颅内出血。研究发现，iPGS与缺血性卒中风险呈明显梯度关系。每增加1个标准差的iPGS，缺血性卒中风险升高约39%。与遗传风险最低的20%人群相比，遗传风险最高的20%人群发生缺血性卒中的风险约为其2.6倍。这说明，该多基因评分能够在看似“健康”的老年人中，识别出一部分隐藏的高卒中风险人群。

关键发现二：阿司匹林的获益主要集中在遗传风险最高的人群

最重要的发现来自阿司匹林治疗效应的分层分析。在整体人群中，阿司匹林并没有显著降低缺血性卒中风险。但在iPGS最高的20%人群中，阿司匹林与缺血性卒中风险降低51%相关（如下图）。换句话说，阿司匹林在整体老年人群中看不到明确获益，但在遗传风险最高的人群中，卒中预防效果变得非常明显。更关键的是，在这一最高遗传风险组中，阿司匹林并未观察到主要出血风险的显著增加。相反，在遗传风险较低的人群中，阿司匹林带来的卒中获益有限，却仍然可能带来出血风险。这提示：阿司匹林的“利”和“弊”可能并不是均匀分布在所有老年人身上，而是受到个体基础卒中风险，尤其是遗传风险的影响。

关键发现三：最高遗传风险组的获益-风险比发生逆转

为了更直观地理解阿司匹林的临床意义，研究团队计算了每1000人年中阿司匹林可能预防的缺血性卒中事件和可能诱发的主要出血事件。在整体基因分型人群中，阿司匹林大约每1000人年预防1.0例缺血性卒中，但诱发2.0例主要出血，整体呈现净伤害。但在iPGS最高的20%人群中，情况发生逆转：阿司匹林每1000人年约预防3.6例缺血性卒中，同时仅诱发1.0例主要出血，呈现净获益 （如下表）。这正是本研究最核心的信息：多基因风险分层可能帮助识别阿司匹林一级预防中“获益大于伤害”的老年亚群。

为什么遗传风险可能比传统风险评分更有用？

老年人心脑血管风险评估有一个长期难题：年龄本身太强了。在70岁以上人群中，传统风险模型往往会把很多人都推向“高风险”，但这种高风险并不一定意味着他们会从阿司匹林中获益。因为阿司匹林主要作用于血小板相关的血栓形成过程，而不是所有导致卒中的路径。多基因风险评分可能捕捉到的是另一类信息：一个人从出生起就携带的、与卒中发生相关的生物学易感性。这些遗传信号可能涉及血压、脂质代谢、动脉粥样硬化、房颤、代谢异常等多个通路。因此，遗传风险可能帮助区分：哪些老年人只是因为年龄大而看起来风险高，哪些人则真正具有更高的缺血性卒中易感性，并可能更容易从抗血小板治疗中获益。

不是鼓励老年人重新常规吃阿司匹林

需要强调的是，这项研究并不意味着老年人应该重新开始常规服用阿司匹林。本研究是ASPREE随机试验的事后基因分层分析，结果具有重要启发意义，但仍需要在独立人群和更多祖源背景中进一步验证。研究目前主要限于欧洲血统参与者，因此不能直接推广到所有人群。此外，阿司匹林相关出血风险受到多种因素影响，包括跌倒风险、虚弱程度、合并用药、胃肠道疾病史、肾功能、既往出血史等。单靠一个卒中多基因评分，并不能完整决定一个人是否应该使用阿司匹林。更准确地说，本研究提出的是一个新的精准预防方向：未来阿司匹林一级预防不应再是“一刀切”，而可能需要结合遗传风险、临床风险和出血风险，识别真正可能获益的人群。

研究意义：从“平均人群无效”走向“精准识别获益人群”

这项研究的意义并不只是发现了一个高风险亚组，而是展示了一种新的分析框架：将随机对照试验与基因组风险分层结合，用于重新理解药物在不同人群中的获益与伤害。在传统临床试验中，如果一个药物在整体人群中没有显著获益，往往会被认为“不适合用于该人群”。但精准医学的视角提醒我们：整体平均效应可能掩盖了真实存在的个体差异。对于阿司匹林这样的老药而言，这一点尤其重要。它价格低廉、机制明确，但风险也清楚。如果能够精准识别“高卒中风险、低出血风险”的人群，阿司匹林或许仍有重新定位的空间。

本研究也得到 Stroke 同期评论员文章Aspirin for Stroke Primary Prevention: A Step Toward Genetic-Driven Personalized Medicine的专题评述，进一步强调了遗传风险分层在阿司匹林个体化一级预防中的潜在价值。

原文链接：https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.125.054979

制版人：十一

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