肺癌ALK阳性一线治疗选二代还是三代靶向药？肿瘤科医生有个想法

《天龙八部》里的少室山之战，萧峰被中原武林围攻的时候，段誉作为结义兄弟挡在前面，他自信的说：“你不用护我。他们和我无冤无仇，如何便来杀我？”

原文中萧峰脸露苦笑，心头感到一阵悲凉之意，心想：“倘若无冤无仇便不加害，世间种种冤仇，却又得何而生？”

在NSCLC的战场上，我从未见过如此激烈的较量，不由得让我想起了上面这段话。

按道理来说，ALK是个罕见靶点，它的市场远没有PD-1/PD-L1和EGFR来的大，但却产生了洛拉替尼和阿来替尼这样一时瑜亮的产品，像两只猛虎一样缠斗在一起。

今年五月末，随着ASCO公布了CROWN研究7年随访数据，洛拉替尼再次刷新了晚期实体瘤的最长mPFS，超过一半（55%）的患者在7年后仍未见疾病进展或死亡，也就是说它的mPFS至少超过了7年也就是84个月。

我相信再冷静的人也会为这组数据所惊叹，这是真真正正的把我们所说的“把肿瘤转化成像高血压、糖尿病一样的慢性病”照进了现实。吴一龙教授在点评CROWN研究5年数据时说，“CROWN is still the crown”，现在这句话依然适用，对于CROWN的持续随访结果，我保持高度的关注，因为它的每一步都在创造历史。

但与洛拉替尼生猛的试验数据相比，市场的反馈似乎没有那么惊艳。在多个报道中阿来替尼依然占据着市场头部的位置，也就是说，洛拉替尼出现了“叫好不叫座”的情况。其中的原因我今天不过多的展开，因为道理其实很简单，这个世界不是非黑即白的，这两个药物也不是非此即彼的。

两者都是一线核心用药，研发定位、优势赛道完全不同，适配的患者人群不一样，不存在绝对的强弱与好坏，多出来的讨论很多是没有必要的。

我对ALK TKI的第一个印象其实来自于阿来替尼，那句“愈见安圣莎，愈见34.8”太过深入人心，我甚至认为这是最成功的一句slogan。也因为当时EGFR最强的FLAURA中位PFS才18.9个月，ALK的数据太过亮眼，给我留下了不小的震撼。阿来替尼的先入为主，同时拥有海量真实世界数据，控瘤效果优异，副作用整体温和，长期稳定服药的患者基数庞大，成功打下了江山。

回到洛拉替尼身上，每每谈到它却总是副作用如影随形，它带来的情绪异常和认知下降，它的高脂血症，不断的在临床场景和学术会议中被谈及。我也在反思，我对药物产生的既定印象是来自厂家的宣传，还是自主的学习和思考。

如果洛拉替尼是在商业营销中被塑造成这一形象，那么因为这个原因而不被医生选择则显得非常可惜，毕竟它卓越的疗效摆在这里，而它的副作用，不论是在临床试验中，还是真实世界中，都被证实是可控的。

我想起了毛主席的那句话，“舆论的阵地，我们不去占领敌人就会去占领”。两家的舆论战打到目前这个剑拔弩张、风声鹤唳的地步，也可以理解了。

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2

纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行

我来谈谈自己对ALK阳性非小细胞肺癌的认识吧。

首先，大家要记住，ALK阳性非小细胞肺癌是所有肺癌亚型中最易发生脑转移的类型之一。

流行病学调查中，大约26%至40%的患者，初诊时就存在脑转移；而随着时间的推移，脑转移发生率能达到70%。

然后，还会在其他病灶都控制很好的情况下出现致命的脑膜转移。这是肿瘤细胞在生存压力下做出的选择，逃到了药物浓度更低的隐秘的角落。脑转移和脑膜转移，统称中枢神经系统转移，都是非常影响生活治疗甚至生存期的。

尤其ALK阳性都是相对年轻的患者，他们在家庭中的地位举足轻重，中枢系统转移带来的打击是毁灭性的，直接剥夺他们的劳动能力，以至于社会尊严，这是临床医生必须考量的一点，也这是我最关心的问题。

洛拉替尼在CROWN研究亚洲人群5年随访数据给人极强安全感：基线存在脑转移的亚洲患者5年无颅内进展率高达98%，基线没有脑转移的患者，5年内新增脑转移累计发生率低至0%，相当于给大脑上了一道强力保险；颅内病灶完全清除（完全缓解）比例在临床试验中数据亮眼。

但它不可回避的短板是存在神经认知相关副作用风险，部分病友会出现情绪波动、记忆力下降、注意力变差、高脂血症，对于日常需要高强度用脑工作、情绪敏感的病友，需要持续密切监测、提前做好副作用管理。

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阿来替尼同样拥有扎实、长期的中枢保护证据，在ALEX、亚洲人群ALESIA研究中证实强大血脑屏障穿透能力：一线使用基线可测量脑转移病灶颅内客观缓解率超过80%，真实世界中也有大量脑膜转移病友获得长期颅内稳定；长期随访数据显示，36个月颅内进展累积发生率仅14.2%，可以显著降低大脑新发转移风险。

它最大的优势在于几乎不会带来中枢神经毒性，长期服药对记忆力、情绪、思维功能影响更小，生活质量稳定。

但我们也要客观看到短板：阿来替尼颅内病灶达到完全清除的比例相对更低；同时长期服药需要留意转氨酶升高、贫血、光敏反应、胃肠道不适等特有不良反应，外出防晒、定期监测肝功能必不可少。

我把数据罗列出来的原因是想让大家看清楚两个药物的各自优势，这也是两家不断口诛笔伐的缘由，确实在各个环节上大家都有着各自的可取之处。

洛拉替尼几乎给我们的中枢系统上了一把安全锁，但是可能会有神经系统的毒性；

阿来替尼没有类似的副作用，但是却可能出现脑转移，需要做颅脑放疗作为补充，但也会带来相应的中枢系统副作用。

两个可能，两个副作用，需要我们耐心的与患者沟通，理解患者的需求，来做个性化的指导。

第二，ALK阳性患者临床处境相对比较复杂，或者说是危重。

我们科室曾经短时间内接诊过两例大量心包积液的患者，来的时候呼吸困难奄奄一息，在急诊心包穿刺后均确诊为ALK阳性肺癌，在口服靶向药后转危为安，重返社会，所以印象特别深刻。此外还有很多合并胸腔积液的，总之，伴随浆膜腔积液的比较多。

此外，很多文献报道了ALK阳性患者血栓风险也比较高，不论是常见的静脉血栓，还是动脉血栓，都是高危人群，这与ALK阳性患者往往更年轻、体能状态更好、很多血栓危险因素更少的印象是不符的。

所以，ALK阳性患者其实更复杂，更凶险，只是它的治疗效果好，才被大家低估了。

第三，就是ALK阳性患者的TKI疗效没有临床试验的数据那么惊艳。

当然，几乎所有的临床试验数据都是要优于真实世界的，因为临床试验的入组条件苛刻，复查更规律，用药全程专人管理等等原因。

但因为我们对ALK这个钻石突变抱有太高的期待，在临床上遇到效果不好的病人时，那种落差真的令人失望。

为了验证我的想法，我查了下，真实世界的报道和临床试验数据的对比最大的ALK TKI落差竟然有19.4m，相当于EGFR TKI研究中AENEAS试验的PFS！

这里我不列举具体的名称，但是可以看出，ALK TKI的效果差异性很大，异质性很强，一线选择非常重要。尤其在TKI耐药之后，ALK阳性患者其实也没有太好的办法。

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3

乱花渐欲迷人眼，量衡而后择其宜

其实如今的ALK TKI市场不只是这两个药物的江湖，可是华山论剑，来的还是最强的对手。这种锱铢必较的激烈程度让我想到了早前的手机商战，友商们拿着放大镜找对方的缺陷。

洛拉替尼就像苹果手机，集合了当今世界最强大的科技，虽然存在信号不好、通话无法录音等硬伤，但不可否认它的性能是最强大的。阿来替尼就像三星手机，全世界销量第一，没有明显短板，但极致的性能没有苹果强。

但药品虽然有商品的属性，归根结底还是治病救人的药品。

手机营销拼的是市场份额、用户口碑，靠放大竞品短板抢占市场无可厚非；但药企之间的舆论拉扯、非此即彼的对立争论，却极易误导普通患者与家属，徒让人陷入无效纠结的泥潭。

一款药再好，也无法适配全部病情，强行选用只会徒增治疗风险；一款药销量再高，也摆脱不了药理层面的固有局限，仅凭市场热度判定优劣本就脱离临床实际。

消费产品可以凭喜好站队，但临床用药永远以患者个体为标尺。行业间良性竞争本可推动药物迭代、优化可及性，可如今风声鹤唳的口水战，把两种救命药架在对立面互相消耗，模糊了精准治疗的核心逻辑。

尤其对临床而言，不存在永远的最优解，只存在当下最适合这名患者的选择。

我一直对病人说，临床试验的百分比我们可以来讨论，但是放在每个病人身上就只有100%和0%，所以我坚持让病人或者家属参与到选择靶向药物的场景中来，一方面是不留遗憾，另一方面是可以让其参与选择出最适合本人的靶向药物中来。

而我突然想到，现代医学最擅长的事情就是把复杂混沌的临床情形量化为可具体研判的数据，所以我壮着胆子做了一张量表，来供大家参考，希望能带给这个纷争一个体面的答案。

二代ALK靶向药 vs 三代ALK靶向药

临床决策评分表

（本打分量表为病友参考交流的科普工具，仅供个人就医沟通、医患决策参考，不替代医生面诊和治疗指南，最终用药务必遵从主治医生方案）

举两个临床实际案例：

比如患者是38岁上班族，基线检出脑转移，日常工作需要持续用脑，无严重高血压高血脂。打分后总分12分。可以重点和主治医生沟通三代药物在颅内病灶控制上的循证优势，同时充分了解神经认知、血脂相关不良反应如何监测管理。

再比如一个72岁退休老人，无脑转移，长期高血压，日常活动量小，担心复杂副作用。打分后总分5分。可以优先和医生沟通二代药物长期使用的安全性数据，关注肝功能、光敏反应等需要留意的问题。这样我们在给患者推荐的时候会更有针对性，也会想的更加全面。

当然，这个量表只是个雏形，还有很多需要优化的地方，比如脑转移非常影响生存，我认为权重应该增加；三代ALK TKI现在可以医保报销，可及性大大增加，这一项的权重应该下降；又或者，应该增加ALK的突变亚型选项，类似V1/V3这样的变体需要更高强度的治疗。

但是，这又是非常巨大的一个工程了，需要行业内权威的专家一起来参与，我觉得论坛是个很好的平台，希望可以抛砖引玉，大家一起来做一个更加平衡和适配的量表来造福患者，让ALK这一颗钻石闪耀，而不是蒙尘。

图片来源：包图网

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