广东
手性环蕃作为一类兼具芳香环刚性与脂肪链柔性的独特大环骨架，广泛存在于天然产物及药物活性分子中（如Cylindrocyclophane A、万古霉素等）。然而，由于不对称大环化反应面临固有的熵罚和立体选择性控制难题，其高效、高对映选择性的构建至今仍是合成化学领域的一大挑战。以Isoplagiochin D为代表的该类天然产物，展现出抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗细菌及抗真菌等多重生物活性，尽管已有若干不对称合成路线见诸报道，但普遍存在步骤冗长、总收率偏低以及对映选择性调控欠佳等问题。因此，发展一类通用、简洁且高对映选择性的合成策略，对于手性环蕃及Isoplagiochin D的高效制备具有重要科学意义和应用价值。
围绕上述挑战，浙江大学化学系史炳锋教授团队基于其在瞬态手性辅基策略(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 6617; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3661; ACS Catal. 2019, 9, 1956; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17151; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464 ; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576; CCS Chem. 2021, 3, 455; Personal Account: Acc. Chem. Res.2025, 58, 1562; Review of cTDG: Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19773; Feature article: Chem. Commun. 2019, 55, 8514)以及环蕃不对称合成 (J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 45785)领域的长期积累，近期报道了一种钯催化对映选择性C–H键烯基化/大环化新策略。该方法以L-叔亮氨酸为手性瞬态导向基团，成功实现了多种不同环系手性环蕃的高效构建，最高可获得88%的分离产率和99%的对映选择性。研究进一步将该方法拓展至分子间C–H键烯基化反应，实现了前手性大环底物的动态动力学拆分。在此基础上，团队以该反应为关键大环化及手性控制步骤，经线性10步转化，以16.8%的总收率和97% ee完成了Isoplagiochin D的不对称全合成。此外，结合DFT理论计算，他们阐明烯烃的迁移插入过程既是反应的决速步，也是手性决定步，而非传统认为的C–H键活化步骤。
该策略操作简便、底物适用范围广泛，为手性大环天然产物及药物分子的不对称合成提供了新颖而实用的研究工具，显著推动了手性环蕃类化合物合成方法学的发展。
相关研究成果以“Synthesis of Chiral Cyclophanes via Pd(II)-Catalyzed Atroposelective C-H Macrocyclization: Total Synthesis of Isoplagiochin D”为题于近期发表在《美国化学会》(Journal of the American Chemical Society)。论文第一作者为浙江大学王磊博士，史炳锋教授为通讯作者，浙江大学为第一署名单位。该研究得到了国家自然科学基金(22525011, U25A20547, U22A20388)；国家重点研发计划(2022YFA1504302, 2021YFF0701603)；教育部学科突破先导项目(JYB2025XDXM407)等资助。
全文链接: https://doi.org/10.1021/jacs.6c10123
来源：浙大化学
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