Cell Death Differ | 边学利团队揭示PKCδ-磷酸化触发SUMO化稳定G6PD重塑代谢促进肝癌氧化应激生存与化疗抵抗新机制

肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是临床常见的高致死性恶性肿瘤，其治疗面临代谢适应性强、易产生化疗耐药等重大挑战。代谢重编程是肿瘤细胞应对恶劣微环境的核心策略，肿瘤在快速增殖过程中产生大量氧化损伤风险的同时，又必须精准地维持氧化还原平衡，这种“踩钢丝”式的生存模式背后，隐藏着癌细胞独特的适应机制。作为磷酸戊糖途径（PPP）的“守门人”，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是提供抗氧化“弹药”NADPH和合成原料核糖-5-磷酸的关键酶。然而，在充满氧化应激的肿瘤微环境中，肝癌细胞究竟如何迅速、动态地稳住G6PD这颗“棋子”，从而在化疗等极端压力下化险为夷？ 这一直是未被解开的谜题。

近日，南昌大学基础医学院边学利团队在Cell Death & Differentiation在线发表了题为SUMOylation-stabilized G6PD orchestrates metabolic rewiring for oxidative stress survival and chemoresistance in HCC via aPKCδ-phosphorylation trigger的研究论文。该研究揭示了一条由氧化应激直接触发的“磷酸化-SUMO化”级联信号通路，它像一套精密的“双重锁控系统”，通过对G6PD进行逐级修饰，将其稳定并激活，从而重塑代谢流，驱动肝癌在氧化胁迫下存活并导致严重的化疗耐药。这一发现为破解肝癌代谢适应机制提供了全新视角，并指向了极具潜力的治疗新靶点。

研究团队首先发现，氧化应激（H₂O₂、甲萘醌亚硫酸氢钠或基质脱离）能够显著上调肝癌细胞G6PD蛋白水平并增强其酶活性，且蛋白提高不依赖转录调控，而是通过抑制泛素-蛋白酶体途径实现的。为寻找上游调控激酶，团队通过免疫沉淀联合质谱分析，鉴定出蛋白激酶Cδ（PKCδ）是G6PD的关键相互作用蛋白。功能实验表明，PKCδ的激酶活性对于氧化应激诱导的G6PD稳定化和二聚体形成至关重要。进一步研究发现，PKCδ直接磷酸化G6PD第236位苏氨酸（T236），且该位点在物种间高度保守。T236A突变体不仅稳定性下降、泛素化水平升高，而且对氧化应激和PKCδ过表达均不再响应。这一发现确立了T236磷酸化是连接氧化应激信号与G6PD功能调控的关键分子开关。

那么磷酸化如何具体调控G6PD？研究团队敏锐地注意到，质谱筛选中SUMO化E2结合酶Ubc9同样是G6PD的相互作用蛋白。实验证实G6PD是SUMO化的真实底物，且氧化应激可显著增强其SUMO化水平。更重要的是，PKCδ抑制或T236A突变均彻底阻断氧化应激诱导的G6PD SUMO化，表明T236磷酸化是SUMO化的前提条件。通过筛选去SUMO化酶（SENP家族），团队锁定SENP1是逆转G6PD SUMO化的主要酶。机制上，T236磷酸化通过空间位阻效应削弱了G6PD与SENP1的结合。换言之，磷酸化像一把“锁”，将负责去除SUMO修饰的SENP1拒之门外，从而为邻近的K238位点SUMO化创造了条件。

为探究这一修饰轴的病理生理意义，团队构建了内源G6PD敲低后回补野生型（rWT）或SUMO化缺陷突变体（rK238R）的肝癌细胞模型。代谢组学和¹³C-葡萄糖示踪实验显示，rK238R细胞中磷酸戊糖途径通量显著下降，表现为核糖-5-磷酸、NADPH和6-磷酸葡萄糖酸水平降低。相应地，突变细胞中GSSG/GSH和NADP⁺/NADPH比值升高，H₂O₂诱导的ROS累积加剧，且对氧化应激和基质脱离诱导的细胞死亡更为敏感。值得注意的是，同时补充NAC（抗氧化剂）和核苷酸前体可完全挽救rK238R细胞的增殖缺陷，证实G6PD通过氧化还原和核苷酸合成两条路径支持肿瘤生长。在治疗层面，K238R突变显著增敏肝癌细胞对顺铂的杀伤效应。机制上，顺铂化疗本身即可诱导G6PD的T236磷酸化和K238 SUMO化，提示化疗药物激活了这条促生存通路。而PKCδ的药理学抑制（rottlerin或BJE6-106）或基因敲低均能与顺铂或H₂O₂产生协同杀伤效应。在皮下移植瘤和原位肝癌模型中，rK238R肿瘤生长显著慢于rWT对照，且顺铂治疗进一步放大这一差异。

研究团队进一步分析了83例临床肝癌患者的组织芯片，发现肿瘤组织中总G6PD和磷酸化T236（pT236）水平均显著高于癌旁组织，且两者表达呈正相关。生存分析显示，高表达G6PD或pT236的患者总体生存期显著缩短。多因素Cox回归分析表明，在调整年龄、性别和肿瘤分级后，高G6PD表达和高pT236表达仍是独立的预后不良因素。这提示pT236不仅是G6PD激活状态的生物标志物，更是肝癌侵袭性的预后指标。

该研究系统阐明了一条由氧化应激触发、PKCδ介导的“磷酸化-SUMO化”级联信号，通过动态调控G6PD的稳定性与活性，重塑肝癌细胞的磷酸戊糖途径代谢，使其在氧化胁迫下得以生存并产生化疗耐药。这一发现将代谢酶翻译后修饰的crosstalk与肿瘤微环境应激适应直接联系起来，拓展了人们对肿瘤代谢可塑性的认知。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01802-w

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