上海
长节段周围神经缺损一直是再生医学领域的重大挑战。自体神经移植虽是临床金标准，却受到供区损伤、来源有限和尺寸不匹配等限制；现有人工神经导管则往往难以同时满足精细结构引导与阶段性生物调控的双重需求。换言之，真正有效的神经修复材料，不仅要为再生轴突“铺好道路”，还要在关键阶段提供与修复需求相匹配的生物信号。
近日，南开大学董显豪、孔德领和天津市第一中心医院范猛团队在Science Advances发表题为Hierarchical microtopology and phase-specific delivery functionally restore ultra-long nerve continuity across species的研究论文。该研究提出一种时空协同的神经再生策略，通过分层微拓扑重建神经生长所需的结构秩序，并以阶段特异性分子递送调控炎症消退、损伤清除与神经重塑等关键生物学事件，为超长周围神经缺损提供了具有跨物种适用性的全合成修复平台。
在空间层面，现有神经导管通常难以同时兼顾神经束尺度的定向组织、细胞尺度的接触引导，以及复杂生理环境下的机械保护。针对这一问题，研究团队将3D打印与湿法纺丝相结合，构建了由定向微通道、平行微纤维及双层外鞘组成的分级结构，对应天然神经从神经内膜、神经束膜到神经外膜的多层组织特征。微通道提供神经束尺度的生长路径，微纤维进一步在细胞尺度引导轴突排列和施旺细胞迁移，外围结构则兼顾机械稳定、代谢交换与纤维化侵入阻隔。由此，导管内部形成了从组织尺度到细胞尺度连续衔接的拓扑线索，使轴突延伸与集束化得以在同一结构体系中协同发生。
在时间层面，神经修复经历由炎症反应向组织重塑逐步过渡的动态过程，而传统递送策略往往难以根据不同阶段提供相应调控。为此，研究团队构建了亚精胺快速释放、抗坏血酸持续释放的阶段特异性递送体系，使生化干预与神经修复进程相匹配。早期释放的亚精胺通过促进自噬并重塑损伤区域的免疫微环境，为再生启动创造条件；随后持续释放的抗坏血酸促进施旺细胞向修复表型转换，增强髓鞘碎片清除，并支持轴突生长与髓鞘重建。这一设计将免疫调节、损伤清除与神经重塑整合为相互衔接的生物学过程，实现了再生时序与结构引导的协同调控。
在大鼠2厘米和比格犬5厘米坐骨神经缺损模型中，该导管均促进了连续神经组织重建以及运动功能恢复，部分关键指标达到与自体神经移植相当的水平。尤其是在大动物超长缺损中，再生神经实现了远端延伸、髓鞘形成和靶组织再支配，并支持协调行走和主动跳跃等复杂运动。该工作的核心价值在于，将跨尺度结构引导与阶段特异性生物调控整合于同一材料体系，使神经导管能够同时匹配长距离神经再生的空间组织需求与阶段性调控需求，为人工材料替代自体神经移植提供了新的设计思路。
南开大学博士后代殊昕、博士生李飞逸与天津市第一中心医院鲍哲恒博士为论文共同第一作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb7931
制版人： 十一
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