上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
早衰样层蛋白病（PL），包括哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS），是一类罕见的早衰疾病，会导致加速衰老和致命性的心血管功能衰竭。目前的治疗方法对生存获益有限，而由于患者基因型多样以及缺乏生理相关的模型，开发普适性的基因治疗仍面临挑战。
反义寡核苷酸（ASO）是一种有前景的治疗策略，但其最佳设计原则及其对心血管病理的影响仍不明确。
2026 年 7 月 1 日，浙江大学良渚实验室沈宁团队（吕林、刘畅为论文共同第一作者）在 Cell 旗下旗舰医学期刊Med上发表题为：AI-driven therapeutic antisense oligonucleotide for processing-deficient progeroid laminopathies 的研究论文。
该研究创新性地利用人工智能（AI）算法，设计出具有转录水平特异性的反义寡核苷酸（ASO）——LM2556，靶向处理缺陷的层粘连蛋白A亚型，作为针对早衰症的“万能钥匙”。LM2556 在患者来源的心肌细胞、心脏类器官及早衰症小鼠模型中均得到验证，能安全抑制有毒的早衰样蛋白，改善心脏功能障碍，并将早衰症小鼠的中位寿命延长 82.86%。这一研究路径表明，将人工智能与基因靶向策略相结合，可显著加快针对罕见病的个性化治疗药物研发进程。
该研究的核心发现；
深度学习框架可实现反义寡核苷酸（ASO）的计模拟筛选；
ASO 治疗加工缺陷型早衰样核纤层蛋白病；
在心肌细胞、心脏类器官和小鼠模型中验证了设计的 ASO 的治疗效果；
ASO 长期治疗可延长早衰症小鼠模型的寿命和健康寿命。
早衰样层蛋白病（PL）包括一系列以加速衰老和全身生理功能衰退为特征的罕见遗传疾病。这些疾病从根本上由核纤层加工过程紊乱驱动，其中层粘连蛋白 A 的成熟缺陷导致有毒异构体的积累以及核膜的进行性结构异常。其中，哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）是最典型且研究最深入的类型；其经典关联为 LMNA c.1824C>T（p.G608G）突变， 该突变产生 法尼酰化修饰修饰的 有毒异构体早老蛋白 （ progerin ） 。
然而，PL 涵盖更广泛的基因型谱系，ZMPSTE24 功能缺失突变同样会导致未完全加工的层粘连蛋白 A 积累，从而引发 PL 样表型。对 PL 患者队列的分析证实，一系列非经典 LMNA 突变及 ZMPSTE24 缺陷占 PL 患者的 50% 以上。这种基因型多样性表明，仅针对经典突变的治疗策略对于更广泛的 PL 患者人群而言是不够的。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种人工智能（AI）模型——ASOMAR，这是一种二分类模型，结合了卷积神经网络（CNN）以捕捉序列特征，以及多层感知机（MLP）来整合化学修饰和热力学参数等非序列特征，用于预测高效的 mRNA 降解靶位点，并输出反义寡核苷酸（ASO）在降解目标 mRNA 方面是否具有高效率。
接下来，研究团队使用ASOMAR设计靶向 LMNA 转录本的3′UTR的 ASO，旨在通过减少减少异常蛋白加工所需的底物，降低异常蛋白加工导致的有毒核纤层蛋白 A（lammin A）异构体的积累，从而将适用患者群体扩展至所有加工缺陷型核纤层蛋白病。
设计的候选 ASO 在患者来源的诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（PL-iCM）、三维心脏类器官以及 LMNA 转基因小鼠模型中进行评估，并通过分子学、组织学和血清生化分析，对药物的有效性、毒性和全身转录反应进行评估。
优化后的 ASO——LM2556，可选择性地降低早老蛋白（progerin）和法尼酰化修饰的前体核纤层蛋白 A（farnesylated pre-lamin A）的表达，同时保留核纤层蛋白 C（lamin C）。在体外实验中，LM2556 减轻了 PL-iCM 和心脏类器官中的细胞衰老，并改善了其结构与功能表型。在体内实验中，LM2556 可在多种组织中减少致病 lamin A 异构体的表达，且未发现肝毒性或肾毒性。长期给药可缓解早衰样特征，改善心血管病理，使 LMNA 转基因小鼠的中位寿命延长82.86%，并显著提升整体健康寿命。
总的来说，这些发现建立了一个基于人工智能的治疗性反义寡核苷酸设计框架，并提供了概念验证证据，表明靶向 LMNA 转录本的 3′UTR 可有效抑制致病性核纤层蛋白 A 异构体，改善全身系统性早衰表型。
论文链接：
https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00196-0
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