IF 56.1 慢性压力真的会喂大肿瘤！顶刊连发两篇提出「脑-骨髓」、肠菌帮凶新机制

编者按

肿瘤微环境里的免疫异质性、代谢重塑及物理力学特征，都对恶性肿瘤发展有很重要的影响，但这些因素之间的多维交互网络还需要系统梳理，多年来，四川大学华西第二医院周圣涛、赵林桔团队聚焦肿瘤微环境中免疫细胞和代谢通路的交互调控，在卵巢癌、胶质母细胞瘤（GBM）和宫颈癌方向取得系列突破。

2021 年，他们发现浆细胞可以通过外泌体传递 miR-330-3p，上调 JAM-B 来促进卵巢癌间充质转化（Sci Adv）；2023 年，他们揭示氧化应激会通过 NR4A2/SQLE 通路让 GBM 小胶质细胞出现免疫抑制，一方面削弱抗原呈递，另一方面诱导 CD8⁺T 细胞耗竭，靶向该通路可以和 PD-1 抗体联合起到更好的效果（Cancer Discov），2024 年，他们发现 GBM 里的淋巴管内皮样细胞会通过 CCL21-CCR7 轴激活 KAT5，让 HMGCS1 乙酰化，进而促进胆固醇合成和胶质瘤干细胞自我更新（Nat Cancer），还绘制出了 31 种癌症的力学相关基因图谱，分出了 6 个亚型，指出不同亚型对力学抑制剂的敏感度有差异（Sci China Life Sci）。

2026 年，这个团队证实 PD-1 抗体联合仑伐替尼对晚期宫颈癌有作用，治疗效果和 CD8⁺T 向效应记忆/细胞毒性分化有关，还找到了可以预测疗效的标志物 dyad（Cancer Discov），同一时期他们还揭示 GBM 微环境会抑制 NK 细胞线粒体复合物 I 的活性，NDUFA9 下调会通过 α-KG/琥珀酸 – 组蛋白甲基化轴降低 NK 细胞的杀伤力，而使用白藜芦醇或者让 NDUFA9 过表达就能恢复 NK 细胞的功能（Cancer Discov），这些研究把免疫亚群、代谢通路和物理信号之间的多维相互作用讲得很清楚，给难治恶性肿瘤的精准治疗提供了新办法。

最新进展

6 月 18 日，四川大学赵林桔和周圣涛团队在 Cancer Cell 发表最新研究，首次揭开了慢性应激通过「脑-骨髓」免疫对话加快胶质瘤发展的全新机制。

图 1: 文章来源

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00263-1

研究者用到慢性束缚应激和去甲肾上腺素注射两种小鼠模型，证实了慢性应激会明显加快胶质瘤的生长速度，还会缩短带肿瘤小鼠的存活时间，结合单细胞测序和质谱流式技术，找到了应激会让肿瘤微环境里长出一群以 CD45⁺CD11b⁺C5aR1⁺ 为标志的应激相关巨噬细胞（SAMs），同时 NK 细胞的数量会减少。

机制层面看，被应激激活的交感神经会释放去甲肾上腺素，这种物质会作用在骨髓 ADRB2⁺ 单核细胞上，让它选择性分化成 SAMs，再浸润到脑内的肿瘤位置；联体共生和谱系示踪实验证实，SAMs 其实起源于骨髓，并不是脾脏。

功能层面来看，SAMs 的 CD36 高表达会导致脂质堆积和过氧化反应，进而使其吞噬功能出问题，最终形成会抑制免疫的微环境，如果在巨噬细胞里特异性敲除 C5aR1，或是使用 C5aR 抑制剂 Avacopan，就可以有效清除 SAMs，逆转应激促进肿瘤生长的效果，还能延长生存期。

转到临床方向看，应激水平较高的胶质瘤患者，体内的 SAMs 丰度会更高，而且 SAMs 高浸润的患者，总生存期和无进展生存期都会明显缩短，这个结论已经被 SPH 队列和 GSE16011 验证，这项研究不光说清了慢性应激重塑 GBM 免疫微环境的分子基础，还提出把靶向 C5aR1⁺SAMs 作为应激相关胶质瘤患者的潜在治疗方法，给心理因素和肿瘤免疫交叉调控这个方向打开了新的研究空间。

图 2: 文章来源

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00263-1

时隔一周，Cancer Cell 又上线了一篇慢性压力对肿瘤影响的研究，发现慢性压力竟会促使特定肠菌迁往肿瘤释放噬菌体 DNA，促进糖皮质激素合成并抑制抗肿瘤 B 细胞免疫。

6 月 25 日，威尔康奈尔医学院的 Melody Y. Zeng 团队在 Cancer Cell 发表了题为 Chronic stress unleashes an intratumor phage-fibroblast-B cell circuit to promote tumor growth 的研究，揭开了慢性应激会驱动「肠道菌群 – 噬菌体 – 成纤维细胞 –B 细胞」这样一个跨物种的作用回路：应激会损伤肠道屏障，让共生菌 Enterococcus gallinarum 和它的噬菌体 DNA 转移到肿瘤里，之后通过 TLR9 激活癌相关成纤维细胞，让这些细胞产生局部糖皮质激素，再通过糖皮质激素受体抑制生发中心 B 细胞的反应，削弱人体抗肿瘤的免疫能力，最终加快肿瘤生长；如果阻断 TLR9 或是清除肿瘤内的 Eg，就可以逆转这个效果，而且在人类的结直肠癌和脑肿瘤样本里，也观察到了相似的作用机制。

图 3: 源自 Cancer Cell

编后记

我们也之前多次报道过心理压力会通过多个系统损害身体健康的相关研究。

在大脑的研究层面，浙江大学曾发现，外侧缰核里神经元-星形胶质细胞的正反馈、还有自噬抑制会引发抑郁（Cell，2025；Nature，2025）；UCLA 发现压力会双向调控 BLA→DMS 和 CeA→DMS 这两条通路，最终让决策变得僵化（Nature，2025）；UCSF 讲清了 BLA-海马环路受损会引发快感缺失（Nature，2024）；多伦多大学发现压力会让杏仁核记忆印迹扩大，进而导致恐惧泛化（Cell，2024）；UCSD 揭示出背缝核递质转换会诱发泛化恐惧（Science，2024）；西奈山医学院证实了外周 MMP8 会侵入伏隔核，最终介导社交回避行为（Nature，2024）。

在皮肤免疫研究领域，西湖大学从神经-上皮对话揭示出压力会加重皮炎的神经免疫机制（Cell，2026）；南方医科大学等从交感-嗜碱性粒细胞轴揭示了相同机制（Immunity，2026）；复旦大学从 Pdyn⁺神经元-嗜酸性粒细胞轴揭示了该机制（Science，2026）。

在肠道方向，麦克马斯特大学发现压力会削弱 IL-22，进而导致肠杆菌扩张（Nat Commun，2021）；中国药科大学揭示出乳酸杆菌产生的 IAA 会损伤干细胞（Cell Metab，2024）；中山大学阐明了 T 细胞-精胺通路会引发 IBS-D（Cell Metab，2024）；江南大学发现双歧杆菌产生的 ILA 可以抵抗抑郁（Cell Rep Med，2024）；浙江大学提出，压力出现后给予奖赏能够预防抑郁（Neuron，2023）。

在肿瘤转移与代谢研究层面，冷泉港实验室发现压力会诱导 NET 形成（Cancer Cell，2024）；韦仕敦大学发现压力会损伤先天性 T 细胞的抗癌功能（Cell Rep，2021）；哥伦比亚大学则证明长期的负面情绪会降低大脑线粒体氧化磷酸化的效率（PNAS，2024）。

这些发现系统性地揭开了压力致病的完整图景，期待未来能出现更多靶向神经免疫轴、肠道菌群或者线粒体的干预方案，促进身心共治的临床实践往前发展。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

参考文献

1. Yang Z, Wang W, Zhao L, et al. Plasma cells shape the mesenchymal identity of ovarian cancers through transfer of exosome-derived microRNAs. Sci Adv. 2021 Feb 24;7(9):eabb0737.

2. Ye Z, Ai X, Yang K, et al. Targeting Microglial Metabolic Rewiring Synergizes with Immune-Checkpoint Blockade Therapy for Glioblastoma. Cancer Discov. 2023 Apr 3;13(4):974-1001.

3. Zhao L, Qiu Z, Yang Z, et al. Lymphatic endothelial-like cells promote glioblastoma stem cell growth through cytokine-driven cholesterol metabolism. Nat Cancer. 2024 Jan;5(1):147-166.

4. Zhang P, Li P, Tang M, et al. The genomic and immunogenomic landscape of mechanics pathway informs clinical prognosis and response to mechanotherapy. Sci China Life Sci. 2024 Aug;67(8):1549-1562.

5. Lan C, Zhang P, Zhao J, et al. Spatiotemporal Immune Determinants of Response to Immune Rechallenge in Advanced Cervical Cancer. Cancer Discov. 2026 May 1;16(5):876-894.

6. Zhou N, Fei F, Tang L, et al. Correcting Mitochondrial Complex I Defect in Tumor-Associated Natural Killer Cells Potentiates Immunotherapy for Glioblastoma. Cancer Discov. 2026 Apr 7.