从受体拮抗到源头抑制：抗醛固酮策略在慢性心衰管理中的演进与展望

*仅供医学专业人士阅读参考

本文系统梳理醛固酮在慢性心力衰竭发生发展中的多维度致病作用，并探讨靶向该通路干预策略在临床实践中的应用现状、现存局限与展望。

心力衰竭（心衰）是各类心血管疾病发展的终末阶段之一，也是当前全球范围内致死率高、再住院率高、医疗负担重的重要公共卫生问题。随着人口老龄化加速、冠心病和高血压等基础疾病患病人数持续增加，心衰防治形势愈发严峻。越来越多研究表明，神经-内分泌激活是驱动心衰的持续进展的关键因素。其中，醛固酮作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要终末效应分子，不仅参与水钠潴留和容量负荷增加，还深度介入心肌纤维化、炎症反应、氧化应激及血管损伤。在这一背景下，重新认识醛固酮在心衰发生发展中的作用，并梳理靶向醛固酮通路的治疗进展，对于优化慢性心衰管理、改善患者预后具有重要现实意义。

心衰的流行病学及预后：沉重的疾病负担

心衰是全球性重大公共卫生挑战。研究显示，全球心衰患者约5600万例，2010-2019年患病率增长29%[1，2]，预计这一上升趋势将持续至2050年[3]。心衰患者预后极差，1年、3年和5年死亡率分别为15%～30%、30%～50%和50%～75%[4]，且因反复住院形成“住院-出院-再住院”的恶性循环，给患者家庭和社会医疗体系带来沉重负担。

我国心衰疾病负担尤为严峻。2023年我国心衰患者约1430万例，较1990年增长208.4%[5]；且年龄标准化患病率为677.0/10万，为全球水平（641.3/10万）的1.06倍[5]。我国心衰患病率随年龄增长急剧攀升，25～64岁、65～79岁及≥80岁人群分别为0.57%、3.86%和7.55%[5，6]。我国心衰患者出院后1年及3年全因死亡率分别高达13.7%和28.2%[7]，1年再住院率亦达13.4%～20.0%[8]。在经济负担方面，我国心衰患者年均住院费用达到29746元/人[6]。可见，我国心衰呈现高患病率、高死亡率、高住院率及高经济负担的特征，防控形势极为紧迫。

醛固酮的生理作用及其对心衰预后的影响

醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素，其分泌主要受肾素-血管紧张素系统、血钾水平和促肾上腺皮质激素等调控。生理状态下，醛固酮通过作用于肾脏远曲小管和集合管的盐皮质激素受体（MR），促进钠离子和水的重吸收、钾离子和氢离子的排泄，从而维持血容量、血压和电解质平衡[9-12]。除肾脏外，MR还广泛分布于心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞、成纤维细胞及炎症细胞中，这意味着醛固酮的作用并不仅局限于水钠代谢，还涉及心血管结构和功能调控[9-12]。

RAAS过度激活是慢性心衰的重要病理基础之一。心输出量降低、肾灌注不足叠加交感神经兴奋，共同促使肾素分泌增加，进而导致血管紧张素Ⅱ和醛固酮合成增多。在病程早期，RAAS激活有助于维持血压和重要器官灌注，具有一定代偿意义；然而，若醛固酮水平持续异常升高，其角色将从维持内环境稳态的“调节激素”，转变为介导多器官损伤的“致病因子”，其具体表现为[9-12]：

• 水钠潴留加重，增加循环血容量和心脏前负荷；

• 影响心肌离子通道，增加复极离散度和心律失常风险；
  

• 激活MR，促进心肌肥厚、纤维化，导致心脏功能障碍；
  

• 导致活性氧生成增加，引发氧化应激并激活炎症通路，损伤内皮功能；
  

• 通过影响肾脏血流动力学和直接损伤肾脏导致肾功能恶化。

越来越多的临床研究证实，醛固酮水平升高与慢性心衰患者的不良结局密切相关。一项前瞻性研究证实，在慢性心衰患者中，醛固酮水平升高是全因死亡风险增加的独立预测因子。该研究显示，相较于最低三分位组人群，醛固酮水平最高三分位组患者全因死亡风险升高119%（95%CI：1.23-3.93；P=0.008）[13]。针对急性失代偿性射血分数降低的心衰（HFrEF）住院患者的研究发现，即便接受标准化治疗，患者住院期间醛固酮水平仍明显升高，并在出院后24周长期维持在高位。进一步分析显示，血清醛固酮水平与出院后更差的结局相关，与最低四分位组相比，最高四分位组患者全因死亡风险增加49%（95%CI：1.11-1.99），心血管死亡或心衰再住院风险增加40%（95%CI：1.11-1.78）[14]。

在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中，醛固酮水平升高同样与预后不佳高度相关。国内的一项研究发现，在HFpEF患者中，醛固酮水平升高与全因死亡和心衰再住院风险增加相关[15]。随着血清醛固酮水平升高，HFpEF患者左心室质量（P=0.001）、左心室质量指数（P=0.001）、相对室壁厚度（P=0.011）及左室后壁厚度（P<0.001）均显著增加；且无论性别如何，较高的醛固酮水平均与左心室向心性肥厚呈正相关，提示醛固酮介导的促肥厚效应可能是左心室心肌结构改变的潜在通路之一[16]。这些证据共同表明，醛固酮不仅是RAAS活化的生物标志物，更是决定各类型心衰进展和预后的关键效应分子。

多通路协同致损：醛固酮促进慢性心衰进展的机制

基因组与非基因组通路共同介导损伤

醛固酮的生物学效应可通过经典基因组通路和快速非基因组通路实现。经典通路中，醛固酮与胞质内MR结合后发生核转位，调控一系列靶基因转录，导致离子转运蛋白、炎症因子和纤维化相关分子的表达改变。该过程通常需要数小时到数天[11，17]。除经典基因组通路外，醛固酮还可通过快速非基因组机制介导心血管损伤，包括促进活性氧生成、激活细胞外信号调节激酶（ERK）通路、诱导细胞内钙超载等。这些过程发生迅速，能够在短时间内改变细胞收缩、舒张和代谢状态，并参与心律失常、心肌损伤和血管功能障碍的形成[11]。

图：醛固酮经基因组通路与非基因组通路发挥作用示意图[11]

水钠潴留与容量负荷过重

醛固酮最经典的作用靶器官是肾脏。其作用于远曲小管和集合管，增加上皮钠通道和Na+/K+-ATP酶表达，促进钠和水的重吸收，造成血容量扩张。对于本已泵功能受损的慢性心衰患者而言，这种容量负荷进一步升高左室充盈压和肺循环压力，诱发或加重肺淤血、下肢水肿及劳力性呼吸困难，并促使心衰反复失代偿[11，17]。

心肌纤维化与心脏重构

醛固酮是促进心肌重构的重要因子。研究显示，醛固酮可刺激心肌成纤维细胞增殖和活化，促进胶原合成与细胞外基质沉积，同时上调结缔组织生长因子（CTGF）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）等促纤维化因子，从而推动心肌间质纤维化、心室壁僵硬和舒张功能障碍[17]。长期作用下，心室形态、结构与顺应性发生不利改变，最终形成不良心脏重构，这是慢性心衰持续进展的重要病理基础。

炎症、氧化应激与内皮功能障碍

除纤维化外，醛固酮还可激活多种炎症和氧化应激通路。其通过激活NADPH氧化酶增加活性氧生成，进一步上调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等炎症介质表达。上述变化可损害血管内皮细胞功能，降低一氧化氮生物利用度，促进血管收缩、血小板激活、动脉粥样硬化及血栓形成[9，11，17]。这些效应不仅加重心脏负荷，也会影响冠状动脉微循环灌注，使心衰病理过程进一步恶化。

以醛固酮为靶点：慢性心衰的现有治疗策略

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是目前慢性心衰患者中最重要的抗醛固酮治疗策略之一，主要代表药物包括螺内酯和依普利酮。二者均通过竞争性结合MR，抑制醛固酮介导的钠水潴留、心肌纤维化和血管损伤[18]。多项里程碑研究奠定了MRA在HFrEF治疗中的核心地位：

RALES研究显示，在重度HFrEF患者中，在标准治疗基础上加用螺内酯可显著降低全因死亡风险30%（95%CI：0.60-0.82；P<0.001），降低心衰住院风险35%（95%CI：0.54-0.77；P<0.001）[19]。

EPHESUS研究进一步证实，对于急性心肌梗死后伴左室收缩功能不全和心衰症状的患者，与安慰剂组相比，依普利酮可显著降低全因死亡风险15%（95%CI：0.75-0.96；P=0.008）和心血管死亡/心血管住院复合终点风险13%（95%CI：0.79-0.95；P=0.002）[20]。EMPHASIS-HF研究结果也支持MRA在轻中度HFrEF中的获益[21]。

近年来，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）为醛固酮靶向治疗带来了新的突破。非奈利酮是目前nsMRA代表性药物，其具有更高的受体选择性和不同于甾体类MRA的药代动力学特征[22]。FINEARTS-HF研究表明，在射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）/HFpEF患者中，非奈利酮可降低心血管死亡和总心衰事件的复合终点风险16%（95%CI：0.74-0.95；P=0.007）[23]。这一结果使抗醛固酮治疗从HFrEF领域进一步扩展到HFpEF/HFmrEF谱系，为更广泛的心衰患者带来了新的治疗选择。

基于上述证据，MRA已成为慢性心衰管理的重要组成部分。在HFrEF患者中，MRA与血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂/血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARNI/ACEI/ARB）、β受体阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）共同构成“新四联”标准治疗方案[24，25]。对于HFpEF/HFmrEF患者，随着非奈利酮等新证据积累，针对MR通路的治疗地位有望进一步提升。

表：《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》中对于MRA的相关推荐[25]

尽管MRA和nsMRA临床价值明确，但仍存在一定局限。首先，高钾血症是其最重要的不良反应，尤其在接受ACEI/ARB联合治疗的患者中更为常见。其次，螺内酯因与雄激素和孕激素受体存在交叉反应，可能引起男性乳房发育、性功能障碍及月经紊乱等内分泌副作用。再次，临床上存在所谓“醛固酮逃逸”现象，即部分患者在应用ACEI/ARB等治疗后，醛固酮水平可再次升高，从而削弱长期治疗效果[26]。此外，MRA主要阻断MR介导的效应，对醛固酮部分非MR依赖性损伤通路的抑制可能有限。

从“受体拮抗”走向“源头抑制”：新型治疗手段展望

醛固酮合成酶抑制剂：从源头降低醛固酮水平

与MRA通过拮抗受体不同，醛固酮合成酶抑制剂（ASI）直接抑制醛固酮合成关键酶 CYP11B2，从源头减少醛固酮合成。因此，ASI理论上不仅可弥补受体水平阻断不完全的问题，还可能克服“醛固酮逃逸”现象，并减少醛固酮通过非MR途径产生的不良效应[27]。Baxdrostat是当前最受关注的ASI之一。BaxHTN研究结果显示，相较于安慰剂组，Baxdrostat可显著降低未控制/难治性高血压患者的血压，并降低患者的血清醛固酮水平[28，29]。尽管目前ASI在慢性心衰领域的直接证据有限，但基于醛固酮在心衰中的病理作用，其有望成为未来慢性心衰抗RAAS治疗的重要补充甚至升级策略。

图：BaxHTN研究中，第12周时，Baxdrostat 1 mg和2 mg治疗组血清醛固酮水平较基线分别下降60%和65%[28，29]

基因编辑与反义寡核苷酸：更精准、更持久的干预前景

随着分子医学和核酸药物技术的发展，基因编辑和反义寡核苷酸（ASO）等新技术为醛固酮靶向治疗提供了更具前瞻性的方向。理论上，通过靶向CYP11B2或与醛固酮信号转导相关的关键分子，可实现对醛固酮合成和效应通路更精准、持久的干预。这类策略有望减少传统药物长期服用带来的依从性和不良反应问题，并推动慢性心衰从“持续用药控制”向“精准分子治疗”迈进。不过，目前相关研究仍处于早期探索阶段，距离临床广泛应用尚需更多安全性和有效性验证。

总结

慢性心力衰竭是一种由神经-内分泌异常激活等机制驱动的复杂综合征，醛固酮在其中发挥了从容量负荷增加到心肌纤维化、炎症激活和血管损伤的多重致病作用。大量研究已证实，醛固酮水平升高不仅是推动慢性心衰持续进展的重要机制，也与患者的不良预后密切相关。以MRA和nsMRA为代表的现有抗醛固酮治疗，已成为现代心衰管理的重要组成部分，并显著改善了部分患者预后。与此同时，ASI、基因编辑等新型策略正推动该领域从“受体拮抗”走向“源头抑制”和“精准治疗”。未来，随着机制研究和临床试验的不断深入，围绕醛固酮通路的干预有望为慢性心衰患者带来更加全面和持久的获益。

专家简介

季晓平

• 山东省首届心内科博士生，主任医师，山东大学二级教授，博士生导师， FACC.
  

• 2005-2006年在美国HARTFORD 医院研修学习
  

• 山东医学会心血管病学分会前任主任委员
  

• 中华医学会心血管病分会第九届全国委员，心衰学组委员
  

• 中国医师协会心血管内科医师分会常委，肿瘤心脏病学分会副主任委员

• 国家心衰专病中心副主任委员
  

• 中国医师协会心力衰竭专委会常委，
  

• 国家心衰医联体山东中心主任
  

• 国家食品药品监督总局新药评审专家
  

• 国家自然基金评审专家
  

• 多家国内外杂志编委和审稿人
  

• 承担或参加863、973、十一五、十二五、十三五、国自然多项课题
  

• 已培养博士生、硕士生70余名

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