《自然》子刊重磅：HeartMap单核转录组图谱发布，解码240万心脏细胞的疾病信号

尽管现代医学在治疗心脏病方面取得了长足进步，但心脏作为一个极其复杂的器官，其内部细胞层面的运作机制依然充满了未解之谜。为了真正理解心血管疾病的复杂性，科学家们必须深入到细胞的微观世界，去解剖心脏的细胞景观。

近期，发表在《NatureCardiovascularResearch》（自然-心血管研究）上的一项突破性研究，为我们提供了一张前所未有的心脏导航图。由Broad研究所和麻省总医院等机构的研究人员共同开发的一项名为“HeartMap”的综合细胞图谱，首次将人类成年心脏的单核RNA测序数据提升到了数百万个细胞的宏大规模。这项研究不仅为基础科学研究提供了宝贵的开源工具，更为未来心血管疾病的靶向治疗和精准医学铺平了道路。

研究速览·AI生图

以前所未有的规模绘制心脏版图

随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）技术的飞速发展，科学家们现在能够以前所未有的分辨率，对人类器官在各种疾病状态下的转录组进行深度分析。这些图谱使研究人员能够大规模地探究细胞群，从而识别出与疾病相关的基因、细胞间的相互作用，以及用于疾病检测的生物标志物。

然而，单一的研究往往存在局限性。不同的测序方案、数据预处理流程以及分析方法，常常会引入被称为“批次效应”的技术噪音，这在很大程度上掩盖了真实的生物学信号。为了克服这一难题，HeartMap项目整合了来自9项独立研究（包含8项已发表研究和1项未发表研究）的数据。

HeartMap的规模令人惊叹：它涵盖了超过240万个细胞核，样本来自209位个体，覆盖了心脏的8个不同解剖区域，并囊括了7种疾病和健康状态。这些疾病状态包括扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）、缺血性心肌病（ICM）、致心律失常性右室心肌病（ARVC）、急性心肌梗死（AMI）、冠状动脉疾病合并心力衰竭（CAD-HF），以及非衰竭的健康对照组。

HeartMap组成示意图，直观呈现了这248万个细胞核在14种主要细胞类型中的分布情况。

算法破局：消除数据整合中的“噪音”

构建如此庞大的图谱，最大的挑战在于如何消除不同实验室和不同测序批次带来的技术差异。研究团队并没有简单地将数据堆砌在一起，而是对包括Harmony、Scanorama、scVI和scANVI在内的多种先进的批次校正方法进行了严格的对比和评估。

经过单细胞整合基准测试（scIB）的全面评估，研究团队发现，scANVI在保留真实生物学信号的同时，表现出了最佳的批次校正效果。通过重新处理原始数据并应用scANVI，HeartMap成功地将不同个体的细胞混合在一起，揭示了真正由疾病驱动的转录组变化，而非技术误差。

使用scANVI对HeartMap图谱进行批次校正的效果对比。a-c展示了未进行批次校正时的UMAP投影（分别按个体、细胞类型和研究来源着色），呈现出明显的批次聚集现象；d-f展示了使用scANVI校正后的UMAP投影，细胞类型得到了完美的融合与解析，消除了研究来源带来的技术偏差 。

疾病重塑了心脏的细胞生态

通过对这240多万个细胞核进行精细聚类，HeartMap成功识别出了52个亚群，它们代表了人类心脏组织中14种常见和罕见的细胞类型。其中，数量最庞大的细胞群包括：

• 心室心肌细胞（VentricularCM）：约72.5万个细胞核，分为13个亚群。

• 成纤维细胞（Fibroblast）：约59万个细胞核，细分为29个亚群。

• 内皮细胞（Endothelium）：约32.9万个细胞核，分为5个亚群。

• 周细胞（Pericyte）与巨噬细胞（Macrophage）：分别包含约27.8万和21.5万个细胞核。

研究揭示了疾病状态下心脏细胞组成的显著改变。例如，数据清晰地显示，与健康的对照组心脏相比，在扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）等慢性疾病状态下，心肌细胞的比例出现了显著的下降。此外，在心室心肌细胞和成纤维细胞等常见细胞类型中，研究人员发现了数量最多的差异表达基因，这表明这些细胞在心血管疾病的发生和发展中扮演着核心的“响应者”角色。

不同疾病状态下的细胞类型构成。箱线图展示了所有心室样本中各类细胞比例的分布情况。图中不同颜色代表不同的疾病状态（如DCM、HCM、对照组等），清晰地显示了在患病和慢性心衰状态下心肌细胞比例的显著下降 。

聚焦扩张型心肌病（DCM）：寻找跨研究的共同基因特征

跨多项研究比较疾病相关基因，能够有效过滤掉单一研究中的背景噪音，从而锁定最核心的疾病驱动基因。在HeartMap中，研究人员特意挑选了包含DCM晚期患者和健康对照组的三项独立研究（Chaffin等、Reichart等和Koenig等）进行了深度对比分析。

结果令人振奋：在心肌细胞、成纤维细胞和心内膜细胞中，研究团队发现了一组在三项独立研究中均表现出强烈上调或下调的标志性基因。

• 心室心肌细胞中的致病信号：多个基因在DCM中一致上调，例如与张力减退和运动障碍综合征相关的UNC80基因，以及编码补体5主要受体的CSAR1基因，后者被认为通过引发炎症参与了DCM的进展。此外，作为心力衰竭经典生物标志物的NPPA和NPPB也呈现出高度上调。

• 抗纤维化防线的崩溃：BMP7基因在三项研究的DCM样本中均表现出强烈的下调。既往研究表明，BMP7的激活可以抑制心脏纤维化，它的缺失可能加速了心脏结构的恶化。

• 成纤维细胞与周细胞的改变：在这些细胞中，ADAMTS4等基因的表达受到显著抑制。阻断该基因通常能减少转化生长因子TGFβ的释放，从而防止心脏纤维化，这一发现为理解心脏的微环境重塑提供了新线索。

DCM与健康对照组在多项研究中差异表达基因的重叠情况。韦恩图展示了在Chaffin、Reichart和Koenig三项研究中，针对心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞等不同细胞类型，具有强烈差异表达（|log FC| > 1.5）基因的交集。交集部分代表了极其可靠的DCM疾病相关基因 。

最大的突破：发现引发心衰的“活跃”成纤维细胞群

HeartMap最引人注目的发现之一，在于对成纤维细胞（Fibroblast）的深度解析。成纤维细胞是心脏中的“建筑工人”，负责维护心脏的结构框架；但在疾病状态下，它们可能发生异变，导致有害的组织疤痕化/纤维化。

研究团队将包含近59万个细胞核的成纤维细胞群细分为了29个亚群。其中，亚群3、7和24引起了科学家们的高度关注，因为它们高表达POSTN和FAP等经典基因，被明确定义为“激活状态的成纤维细胞”。进一步的分析揭示了两个截然不同且高度特异的活跃细胞群：

1. 1.

   富含COL22A1的成纤维细胞（亚群3）：这一细胞群在扩张型心肌病（DCM）患者中显著增多。其上调基因富集于骨骼系统发育、胶原原纤维组织等通路。

2. 2.

   富含TNC的成纤维细胞（亚群7）：这一细胞群则更多地与血管发育、血管形态发生以及伤口愈合反应相关。此前的研究曾指出，TNC基因与心肌梗死后不良的心脏重塑密切相关。

为了证实这些计算预测的准确性，研究团队不仅停留在数据层面，还通过RNAscope原位杂交技术，在真实的缺血性心肌病（ICM）等实体组织样本中验证了这两种不同成纤维细胞群体的真实存在。

明确这些特定的成纤维细胞亚群，代表着心血管疾病治疗向前迈出了关键一步。如果我们能够精确定位并干预这些导致有害疤痕形成的特定细胞群，就有望从根本上逆转或延缓心力衰竭的进程。

基于亚群聚类和组成分析的成纤维细胞研究，a图展示了59万余个成纤维细胞核的UMAP聚类（共29个亚群）；b和c图展示了富含COL22A1的亚群（cluster3）和富含TNC的亚群（cluster7）的特异性基因表达谱；e图则提供了这两种激活的成纤维细胞群在人类心脏组织切片中的RNAscope原位杂交验证图像。

结语

“HeartMap”作为迄今为止用于研究人类成人心脏病的最大单核转录组图谱，标志着心血管科学进入了一个极高分辨率的新纪元。通过严谨的数据重处理和多图谱整合，它为全球科学家提供了一个统一、规范的研究基准。

这不仅仅是一组庞大的数据，它更像是一本详尽的心脏“细胞百科全书”。从揭示不同疾病间的转录特征差异，到精准定位导致心脏纤维化的特定“捣乱分子”（如高表达COL22A1或TNC的成纤维细胞群），HeartMap正在帮助医学界拨开重重迷雾。随着这一开源图谱被更多研究者使用，基于单细胞级别的生物标志物发现和下一代靶向治疗药物的研发，将迎来一片前所未有的广阔天地。

参考文献

Datar Y, Chaffin M, Simonson B, et al. An integrated cell atlas of 2.4 million cardiac cells across 209 individuals in health and disease[J]. Nature Cardiovascular Research, 2026: 1-14.