《Cell》再证可防护神经损伤！这一抗衰好物，饭菜里就有？

这些年，抗衰补剂神仙打架，抗衰新物质层出不穷，但有一个极具潜力的物质，你可能很少注意过，或只在婴儿配方奶粉的配料表里匆匆瞥见过一眼——它就是核苷酸（NT）。

核苷酸之所以“不起眼”，恰恰因为它太基础、太普遍了。我们身体里的每一条DNA链、每一段RNA链，都是由无数个核苷酸分子"手拉手"连接而成的。细胞要复制、基因要修补、身体要供能、免疫系统要打仗……哪哪都有它。

图注：核苷酸是DNA和RNA的结构单元

就是这么一个“沉默的背景分子”，近年却在抗衰赛道频频出圈。

去年，北大团队发表了一项重磅的人体临床研究：六七十岁健康的老年人连续补充核苷酸19周后，生物学年龄成功逆转了3.08岁。鲜少与“抗衰”挂钩的核苷酸，一上来就亮出了扎实的人体抗衰数据[1]。

最近，一项来自顶刊《Cell》的重磅研究，再次展示了补充核苷酸的惊艳潜力，为防护化疗药物所致的神经毒性、减缓大脑衰老、改善老年痴呆提供了一种门槛不高的新解法[2]！

故事得从DNA修复说起。

每天，我们身体里的细胞都会因为药物、紫外线、衰老等各种原因遭受成千上万次的DNA损伤，严重时DNA链可能发生断裂。为了保持健康，细胞需要不断地去修复这些损伤。

修复流程一般是：先把坏的那一段剪掉，然后再用新合成的DNA片段来补上缺口。脱氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）是DNA合成、修复的4种基本原料和底物。

图注：4种dNTPs（结合文内第一幅图，DNA链中的每个脱氧核糖核苷酸，其实就是dNTPs释放最外侧两个高能磷酸基团后贡献出的结构单元）

大多数增殖细胞，为保证“dNTPs够用，且比例均衡”，会以葡萄糖、氨基酸等小分子为起点，从零开始生产dNTPs（从头合成途径）。这一过程几乎是所有生物合成DNA的前提。

图注：dNTPs从头合成大致流程

其中，限速步骤卡在RNR酶（核糖核苷酸还原酶）。它会脱去核糖核苷二磷酸上的一个氧原子，将其转化为脱氧核糖核苷二磷酸，然后逐步变成dNTPs。

当然，细胞还能“变废为宝”（补救合成途径）——外源补充的脱氧核苷或5'-核苷酸（人体及膳食中的功能性核苷酸全部为5'-构型），以及食物、细胞正常分解产生的脱氧核苷或游离碱基等“半成品”，也能被细胞加工成dNTPs。

图注：从头合成毕竟“高投入、慢产出”，特定时刻细胞会尝试“变废为宝”

有了这些知识，我们再来看看这篇《Cell》研究。

话说，神经元有个“成也dNTPs，败也dNTPs”的特殊经历：

它在尝试通过核苷酸切除修复（NER，分两种手段，见下）来移除抗癌药物造成的DNA损伤时，面临着一个要命的问题：

图注：铂类药物本来是用来主攻分裂细胞的，发现也会创伤神经元

神经元不像分裂旺盛的细胞（如癌细胞），有大量复制DNA的需求，它们的dNTPs储备不多、RNR限速酶活性极低、从头合成能力大约只有分裂细胞的十分之一不到

维修工作（转录偶联修复）首先将在活跃的基因组区域开展，这活儿贼费材料，三下五除二就把本来就少的dNTPs给用光了。等神经元再去修复（全基因组修复）不怎么重要的基因组区域时，刚把坏的那部分剪掉，伸手一摸，dNTPs用没了！

图注：神经元中顺铂诱导的DNA修复约一半集中在活跃转录区域

因为剪开的缺口补不上，DNA链断裂的问题越来越严重……最终，好好的修复工作反而导致了神经元的sw和神经病理性疼痛。

图注：神经元因dNTPs不够导致全基因组修复失败而sw

而当研究人员给神经元补充脱氧核苷、或在基因层面助其提高dNTPs产量后，都大大减轻了这种神经损伤，表明增益dNTPs池有用。

图注：外源补充脱氧核苷能挽救神经元

那么，这一发现对我们又有啥实际启示呢？

No.1

防护化疗药诱导的神经毒性

高达85%的患者在接受铂类化疗后会出现化疗诱导的周围神经病变（CIPN），出现手脚麻木、刺痛，严重时甚至影响日常生活，目前还没有办法来克服CIPN。这篇研究则找到了一个可能的原因——背根节神经元（DRG）修复DNA时dNTPs材料不够了。

小鼠实验已证实增加dNTPs库确实有用。理论上，外源补充“半成品”脱氧核糖核苷，有望在不干扰化疗药物抗肿瘤的前提下，降低药物毒性，让患者完成更多的疗程。

图注：基因手段增益dNTPs库改善小鼠CIPN

No.2

改善大脑衰老和病变

往大了看，脑细胞们（神经元、神经干细胞、胶质细胞等）一辈子都在面临着DNA损伤的积累。老了、不小心遭遇老年痴呆或帕金森时，DNA损伤被进一步放大。dNTPs库的不足可能加剧大脑衰老和神经退行性病变。

外源补充脱氧核苷或5'-核苷酸，有可能通过补足脑内不同细胞的dNTPs库，以及抗炎、改善代谢等途径，促进大脑健康。

动物研究显示，口服核糖核苷酸，能改善老年痴呆小鼠的病理表现（如减少淀粉样斑块沉积[3]）；人体证据也初步表明：60-75岁的健康老年人补充5'-核苷酸，可显著改善大脑认知功能，降低体内氧化应激和炎症水平[4]……

No.3

支持整体抗衰第一线：免疫、肠道

人体约由30万亿个细胞构成，每个细胞核里，有30亿个碱基对需要维护。这些碱基对的复制和修复，都离不开dNTPs。

除了神经元，免疫、肠上皮细胞也可能遭遇缺dNTPs的困境。这些细胞分裂很快，对dNTPs的需求尤其大——每分裂一次，它们就得把30亿个碱基对完整复制一遍。同时也会消耗dNTPs来修复DNA损伤。dNTPs不够，分裂就会卡住、出错、细胞甚至会死翘翘。

图注：细胞分裂

对这类细胞而言，在快速分裂、感染或处于压力状态下时，单靠内源从头合成往往是不够的，外源“投喂”是一个重要的补给渠道。

外源5'-核苷酸，既能充盈rNTPs（核糖核苷三磷酸）池（支持大量RNA合成、能量代谢、信号转导），也能经RNR酶转化补充dNTPs池（支持大量的DNA复制和修复需求）。

在婴儿配方奶粉里，5'-核苷酸被用来提升免疫力、促进肠道黏膜修复等[5,6]；对于时刻处于应激状态（睡眠不足、工作压力等）的成年人，同样显示它有助于支持快速增殖的细胞，辅助损伤修复[7]。

想必大家也注意到了，在说外源补充时，我们不说“补点dNTPs”。

实际上，dNTPs并不适合直接口服。

dNTPs带三个磷酸基团，分子并不稳定，口服后还没到血液就会被胃酸和酶分解——效率极低、成本高，且完全不可控，吃了等于白吃。

更重要的是，细胞内的dNTPs浓度是严格受控的。dNTPs浓度过高或比例失调，都可能干扰DNA的正常复制，甚至诱发突变。此外，完整的dNTPs也无法直接进入细胞内部。

市面上所说的“核苷酸补剂”，通常是5'-核苷酸（通常是5'-AMP、5'-GMP等的混合物）或核苷。它们能被细胞高效摄取，并通过补救合成途径转化为dNTPs。

其优势在于：

• 补充“短板”细胞：肠道、免疫细胞有活跃的RNR酶，能将多种外源补给包（如5'-核苷酸）还原进行利用。而对神经元这些RNR酶活性低的细胞来说，外源脱氧核苷近乎是其获得dNTPs的唯一有效途途径。

• 一步到位：外源脱氧核苷在进入细胞后，只需经简单几步磷酸化，就能直接生成dNTPs。不仅对RNR酶活性低的细胞友好，也有助于直接避开从头合成中最复杂、受限最严格的RNR酶“脱氧”步骤；

• 按需转化：外源5'-核苷酸或核苷的优势并不在于“直接补dNTPs成品”，而在于精准供给原料、尊重细胞自主调控内部的dNTPs浓度、安全且灵活；

作为一种营养增强剂，5’-核苷酸已有食品和补充剂的应用历史，研究中补充脱氧核苷也未显示出促癌或干扰顺铂治疗的风险，安全性相对较高。

回看这项《Cell》研究，它的过人之处在于，发现了神经元这类非分裂细胞中DNA修复的代谢瓶颈，揭示了核苷酸“抗氧化”、“增强免疫力”之外的潜力，为癌症、神经退行性疾病、衰老干预提供了新的解题思路。

当然，临床转化还需要进一步去验证很多问题，比如如何入脑（已发现脱氧胞苷能进入脑脊液，再进入脑组织参与DNA合成[8]）、剂量、形式、长期安全性等。不过，现有核苷酸补充剂为我们提供了一个良好的起点，建议在医生指导下使用哦。

最后，核苷酸虽不是什么“包治百病”的万能分子，但几乎全身的细胞都离不开它，它不只是搭建DNA、RNA的建材，也是生命保存、传递和修复自身信息的语言。没有核苷酸，生命的更新与修复就无从谈起。在未来抗衰的道路上，或许我们该重新审视这一微小分子的力量。

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参考文献