上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和阿尔茨海默病（AD）代表了两类主要的神经退行性疾病——前两种属于 TDP-43 蛋白病，后者属于 tau 蛋白病，这些疾病中导致神经元死亡的机制，至今仍不清楚。
2026 年 7 月 1 日，哈佛医学、波士顿儿童医院、麻省总医院的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Recurrent patterns of TOP1-mediated neuronal genomic damage shared by major neurodegenerative disorders 的研究论文，论文第一作者兼共同通讯作者周子楠博士已加入芝加哥大学，任助理教授，目前实验室正在招聘博士后、研究生、本科生及科研工作人员。
该研究揭示了TOP1介导的神经元基因组损伤模式，是肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和阿尔茨海默病（AD）这三种主要的神经退行性疾病的共同分子机制。
肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）、额颞叶痴呆（FTD）和阿尔茨海默病（AD）是常见的神经退行性疾病，具有多样的病理机制和遗传基础。其中，ALS 与 FTD 关系密切，在临床表现、病理特征和遗传背景上存在重叠，其共同特征是细胞核内 TDP-43 的减少以及神经元胞质中 TDP-43 包涵体的积聚。此外，C9ORF72 重复序列扩增是家族性 ALS、散发性 ALS 及 FTD 最常见的遗传病因。相比之下，AD 的病理特征表现为 β-淀粉样蛋白和磷酸化 tau 蛋白的沉积，以及小胶质细胞的显著活化，并具有独特的遗传风险因素。
基因组不稳定性（Genomic Instability）会导致 DNA 损伤和突变的积累，已被发现与上述三种疾病具有关联，但其确切作用机制目前仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队对来自 C9ORF72 型 ALS、C9ORF72 型 FTD、AD 及对照组大脑中的 469 个神经元进行单细胞全基因组测序，发现这三种神经退行性疾病中体细胞单核苷酸变异（sSNV）和体细胞插入/缺失突变（sIndel）均有所增加。尽管这些疾病具有不同的遗传基础和病理特征，但突变模式却出人意料地相似。
突变特征分析识别出一种与疾病相关的 sSNV 特征，符合氧化损伤模式。该研究还发现，这三种疾病中的神经元常常表现出过多的 sIndel——有时超过 1000 个，相当于数百年年龄相关的 sIndel 累积量，并且这些突变呈现出以双碱基对（2-bp）缺失为特征的共同模式。这一特征影响了 22% 的 ALS 神经元、76% 的 FTD 神经元和 61% 的 AD 神经元，而在对照组神经元中仅为 2%。
通过对这些 sIndel 的计算和实验分析发现，该特征与此前关联于拓扑异构酶1（TOP1）介导的突变形成的 ID4 特征相似。DNA 加合物快速恢复（RADAR）实验证实了 TOP1-DNA 共价复合物的增加，而双链测序则确认了 sIndel 的增多，并鉴定出单链事件很可能是其前驱病变。具体来说，TOP1 首先在 DNA 的一条链上诱导产生单链断裂和单链缺失；当修复系统不堪重负或功能缺陷时，这些可逆的单链损伤便被错误地固定为双链上不可逆的永久性体细胞突变。
此外，该研究还发现，小脑神经元颗粒细胞中完全没有 2-bp 缺失的特征模式，小脑中其他 DNA 单链和双链断裂水平也与对照无显著差。这表明 TOP1 介导的基因组损伤和 DNA 断裂是疾病相关脑区特有的病理过程，而非全脑水平的终末期退化。
该研究的核心发现：
ALS、FTD 和 AD 患者的神经元中 sSNV 和 sIndel 数量增加；
2-bp 缺失的共同突变特征反映了 TOP1 介导的突变形成作用;
TOP1 切割复合物和单链 DNA 断裂在患病神经元中升高；
TOP1 介导的基因组损伤在小脑颗粒细胞中不存在。
总的来说，该研究首次揭示了TOP1介导的核糖核苷酸切除修复异常及其引发的 sIndel 突变形成和基因组不稳定性，构成了肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和阿尔茨海默病（AD）这三种主要的神经退行性疾病共有的分子机制。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00700-2
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