北京
研究破解细菌酶系“对接结构域”的通用连接机制，揭示其自然产生多种抗癌药变体的奥秘，并据此建立人工合成蓝图，可高效设计靶向性更强、副作用更小的候选药物。关注详情。
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近日，在《自然·通讯》上发表的一项突破性研究，解开了困扰药物开发界数十年的谜题：细菌如何天然地制造出多种结构各异却精准有效的抗癌化合物。
这项发现为利用细菌酶系进行“组合生物合成”扫清了核心障碍，有望大幅加速针对难治性癌症的新药研发。
长期以来，科学家们一直试图模仿细菌的天然酶工厂来生产药物变体，但是因始终未能理解不同酶之间如何“对话”和配合，进展缓慢。此次研究以临床已获批的血癌治疗药物罗米地辛（Istodax）所属的化合物家族为模型，首次揭示了其中的协作机制。
研究人员指出，关键在于一类被称为“对接结构域”的微小分子区域，它们扮演着“分子连接器”的角色，将核心药物组装机器与负责构筑可变“帽端”的酶系统精准对接。而这个“帽端”恰恰决定了药物靶向哪类癌细胞。
令人意外的是，对接结构域使用了一种高度保守且兼容多个不同酶伙伴的连接点，这种“一把钥匙开多把锁”的巧妙设计，正是细菌能在不变失药效的前提下高效产生多样性的根源，系统极简，却极度经济。
团队还追溯了这类药物生产系统的自然进化轨迹，发现新化合物很可能通过基因重复和重组从相关系统演化而来。基于此，他们成功在实验室中复现了这一“混搭”原理，为人工设计合成路径奠定了蓝图。
通过逆向工程解读自然的进化逻辑，现在可以更快、更好地“超越”自然：设计全新的合成途径，生成具有临床优化特性的候选药物，例如更强效力、更高选择性以及更少副作用。团队下一步目标是针对多种急需新疗法的癌症，构建一个庞大的候选药物库，从而将认知真正转化为生产力。
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