上海
近日，天津医科大学颜华/谢松波团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表一项最新研究成果：研究团队成功开发出一种名为“dNCL@tFNAs”的四面体DNA纳米蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）平台，通过靶向降解核仁素蛋白，实现了对脉络膜新生血管的高效治疗，为湿性年龄相关性黄斑变性患者带来了全新的治疗希望。
CNV病灶中NCL的表达表征及dNCL@tFNAs的表征
直面临床困境：抗VEGF疗法的天花板
年龄相关性黄斑变性是全球60岁以上人群不可逆视力丧失的主要原因之一。据估计，到2040年全球将有约2.88亿人受此疾病困扰。其中，以脉络膜新生血管为特征的湿性AMD占到了严重视力丧失病例的近90%。
目前，玻璃体内注射抗VEGF药物是湿性AMD的一线标准疗法。然而，这一治疗方案面临多重挑战：频繁的眼内注射不仅给患者带来沉重的心理和经济负担，还增加了眼内感染和视网膜结构损伤的风险；更令人担忧的是，约60%的患者对抗VEGF治疗反应欠佳，而初始有效的患者中也有一部分最终产生耐药性。寻找超越VEGF的新治疗靶点，并开发依从性更高的给药策略，已成为临床亟待解决的重大问题。
研究亮点：锁定核仁素这一隐形杀手
研究团队首先发现，在脉络膜新生血管病灶中，核仁素蛋白表达显著上调。更为关键的是，在VEGF刺激下，原本定位于细胞核内的核仁素会迁移至血管内皮细胞表面——这一特性使其成为理想的治疗靶点。
有趣的是，成熟血管的内皮细胞表面并不表达核仁素，这意味着它可能成为病理性新生血管的特异性标记物。
基于这一发现，研究团队巧妙地将靶向核仁素的核酸适配体AS1411与E3泛素连接酶配体相结合，构建了名为“dNCL”的PROTAC分子。PROTAC技术通过“事件驱动”的催化机制降解目标蛋白，相比传统小分子抑制剂具有效率更高、耐药性更低等优势。
破局之道：DNA四面体纳米载体实现精准打击
然而，如何将PROTAC高效递送至眼底病灶，是另一道必须跨越的技术鸿沟。传统的玻璃体内注射创伤大、风险高，而其他给药途径又难以穿透血-视网膜屏障。
为此，研究团队引入了四面体框架核酸——一种可编程、可生物降解的DNA纳米结构。通过简单的沃森-克里克碱基配对，他们将dNCL装载到tFNAs上，形成了最终的dNCL@tFNAs纳米平台。
实验数据显示，dNCL@tFNAs展现出卓越的性能：血清稳定性显著提升，能够高效穿透视网膜色素上皮屏障，并特异性富集于脉络膜新生血管病灶区域。在细胞层面，该平台通过巨胞饮作用快速进入内皮细胞，随后利用细胞内泛素-蛋白酶体系统高效降解核仁素蛋白，半衰期显著缩短。
疗效验证：微创给药展现强大抗血管生成活性
在激光诱导的小鼠脉络膜新生血管模型中，研究团队采用结膜下注射这一微创方式给药，结果显示dNCL@tFNAs能够有效穿透眼部屏障并在病灶部位蓄积长达48小时。
治疗效果评估显示，dNCL@tFNAs治疗组小鼠的脉络膜新生血管厚度、面积和渗漏程度均显著降低，疗效与玻璃体内注射抗VEGF药物康柏西普相当。更重要的是，全面的安全性评估——包括角膜荧光染色、视网膜厚度测量、视网膜电图、炎症因子检测以及主要器官病理学检查——均未发现明显毒性反应。
研究意义与未来展望
这项研究不仅为湿性AMD提供了潜在的新型治疗方案，其所建立的DNA纳米PROTAC平台也为其他难治性眼病的精准治疗提供了可借鉴的技术范式。随着后续研究的推进，这一创新成果有望从实验室走向临床，造福全球数以亿计的眼病患者。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02761-x
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