上海
6月29日，中国科学院杭州医学研究所/中国医学科学院北京协和医学院/浙江中医药大学/浙江大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Functional Suppression of SCAP Triggers Endoplasmic Reticulum Stress-Dependent Ferroptosis by Impairing Cholesterol Metabolism in Gastric Cancer”，本研究中，研究人员鉴定出SCAP的固醇感应结构域（SSD）是胃癌（GC）中的一个靶点，多组学分析证实肿瘤特异性SCAP高表达、预后不良以及合成通路过度激活。基于SSD结构的高通量筛选发现，天然化合物皂苷D（PD）是一种小分子SCAP抑制剂。PD可维持SREBP2的活化状态，却反常地阻断胆固醇外排。研究人员进一步证明，这种靶向SCAP的干预会启动GPX4级联介导的铁死亡，而通过抑制胆固醇合成或应激反应可逆转该过程。与顺铂相比，PD在体内表现出显著更强的抑瘤活性和更优的安全性。本研究揭示了SSD功能障碍通过胆固醇代谢失调导致铁死亡之间的因果关系，为利用代谢脆弱性开发GC治疗提供了新的范式。
胆固醇代谢重编程在胃癌进展与耐药中的关键作用
01
胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第三大原因，目前在治疗上仍面临重大挑战，尤其是在有效靶向疗法的研发方面。代谢重编程已成为癌症的重要特征之一，与肿瘤的发生和进展密切相关。在癌细胞多种代谢改变中，胆固醇稳态失调尤为突出，且具有重要的功能意义。胆固醇不仅是细胞膜的关键结构成分，还作为一种信号分子，通过严格调控的生物合成和代谢通路促进肿瘤发生，从而驱动持续增殖、信号转导、肿瘤微环境重塑以及耐药性的形成。
PD通过破坏胆固醇代谢并诱导铁死亡，抑制患者来源类器官的生长和球体形成
02
为了评估SCAP SSD靶向治疗在胃癌中的临床转化潜力，研究人员使用来自两名初治胃癌患者（P1和P2）的患者来源类器官（PDOs）进行了药物测试，以最大限度地减少潜在的混杂因素。PD治疗显著抑制了类器官的生长和球体形成，表现为球体数量和直径的明显减少。值得注意的是，尽管SIM或4µ8C未能完全恢复球体数量，但这两种药物均部分逆转了球体直径的减小。这些结果凸显了内质网胆固醇积累及随后的内质网应激对SCAP SSD靶向抗肿瘤作用的至关重要贡献，支持了破坏胆固醇稳态作为胃癌中一种可行的治疗策略。
研究人员进一步探究了PD在PDO中的抑制作用是否在机制上依赖于铁死亡。Fer-1的共同处理显著逆转了被PD抑制的类器官生长和球体形成，证实了铁死亡是这些临床相关模型中PD介导细胞死亡的主要方式。
PD通过ER应激依赖的铁死亡抑制胃癌肿瘤生长，在患者来源的类器官模型中得到证实。
结论
03
总之，靶向胆固醇代谢是一种可行的抗肿瘤策略，研究SCAP在胆固醇感应和代谢平衡中的作用具有临床价值。本研究结果为治疗靶点识别和创新胃癌治疗方案的开发提供了新见解。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76290
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