Nature Biotechnology：构建“虚拟免疫细胞”之路

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

最近，“数字孪生”（digital twins）的风吹到了生命科学领域。继 AI 预测蛋白质结构之后，科学界的下一个宏大目标，是构建能够生物系统分子机制和行为的细胞数字孪生——也就是所谓的“虚拟细胞”（Virtual Cell）。

在人体多种多样的细胞中，免疫细胞因其能够感知、解读并响应动态且可能具有敌意的环境而显得尤为突出。无论驻留在组织中还是在异质性微环境中迁移，它们都能整合多种信号输入——包括抗原、细胞因子、危险信号、代谢线索、细胞间相互作用以及细胞外基质接触——以调控迁移、效应功能、耐受性和存活等多种功能。这些整合性反应不仅通过基因调控实现，还涉及生化、代谢、空间和生物物理过程。在虚拟细胞模型中捕捉这些调控机制，有助于揭示依赖于特定环境的分子机制，并为实验和转化研究筛选出优先干预靶点。

近日，埃默里大学和佐治亚理工学院的研究人员在Nature Biotechnology期刊发表题为：Toward mechanistic virtual immune cells 的评论文章。

该文章概述了构建具有生物学机制基础的虚拟免疫细胞模型所需考虑的分子层面（信号通路、基因调控、蛋白互作等）和技术层面（算法设计、多尺度建模、数据整合等）的关键因素。

为什么需要“虚拟免疫细胞”？

如果我们能在电脑中完美复刻一个免疫细胞，就能在数字世界里对它进行成千上万次“演练”：试遍各种药物组合、模拟不同的感染环境、预演肿瘤逃逸机制……这将极大加速新药研发，甚至实现真正的个性化医疗。

过去构建“虚拟细胞”的尝试，大多依赖基因表达数据（例如 RNA 测序）。这就像只通过“工厂的生产清单”来判断工厂的运行状态。虽然有用，但远远不够。

特别是对于免疫细胞来说，很多问题发生在转录（基因表达）之前。当 T 细胞识别到“敌人”时，它在几秒钟到几分钟内发生的蛋白质修饰、信号传递和代谢变化，往往比基因层面的变化更为关键。如果只看基因表达，我们就错过了免疫细胞决策的“黄金窗口”。

免疫细胞的“决策黑箱”

免疫细胞的工作环境极其复杂。它们穿梭在组织间，既要识别抗原，又要接收细胞因子信号，还要感知代谢环境。这些信号汇聚在一起，决定了细胞是激活、静息还是耗竭。

以大家熟知的 T 细胞激活为例，当 T 细胞受体（TCR）识别到抗原呈递细胞上的 MHC-抗原复合物时，一场精密的“分子多米诺骨牌”瞬间被推倒。从 Lck、ZAP70 等激酶的依次激活，到钙离子内流，再到 PKC、MAPK 等通路的开启，整个过程涉及数十种蛋白的构象变化和翻译后修饰（PTM）。这还只是冰山一角。B 细胞的抗原识别、树突状细胞的抗原加工、中性粒细胞的趋化迁移，都依赖于这种快速的、不依赖转录的生化反应网络。

细胞状态与细胞外输入共同调控生化动力学及整合性决策过程

要想模拟这一切，仅仅靠统计学关联是不够的，我们需要的是“机制驱动”——即基于物理化学规律，还原分子之间的真实互动。

构建虚拟免疫细胞的四大挑战

作者指出，要造出这样一个虚拟免疫细胞，必须攻克四个核心领域的难题——

第一，捕捉细胞外的通信与相互作用。模型需要包含详尽的“配体-受体”数据库。不仅是单一的配对，还要考虑受体复合物的形成、生物物理特性以及组织微环境的空间结构。特别是 TCR 和 BCR 如何识别抗原，这是适应性免疫的起点，也是建模的难点。

第二，表征细胞内分子网络。这是最核心的部分。免疫细胞内部是一个高度互联的动态网络。信号如何汇聚？反馈回路如何调节？正负调控如何平衡？这需要我们将蛋白质相互作用、修饰位点、亚细胞定位等信息整合进一个随时间变化的动态模型中。

第三，建模基因调控机制。虽然我们强调转录前事件，但基因调控依然是决定细胞命运（分化、耗竭）的关键。模型需要整合染色质状态（ATAC-seq）、转录因子结合（ChIP-seq）等多组学数据，揭示表观遗传层面如何响应上游信号。

第四，理解分子组织如何产生细胞功能。这是最终的“惊险一跃”。知道了所有分子在做什么，如何预测细胞会向左移还是向右移？会分泌哪种细胞因子？这涉及复杂的非线性动力学和随机过程。目前的 AI 模型在泛化到未知场景时仍有局限。

现实与未来：路虽远，行则将至

作者坦言，一个完全成熟的、全机制的虚拟免疫细胞目前仍是一个“愿景”。我们面临着数据稀疏、机制不明、计算量巨大等多重挑战。

但这并不意味着我们要等到未来才能受益。在短期内，“专用型”的迭代模型将率先落地。比如，针对 T 细胞耗竭的特定通路模型，或者针对特定炎症反应的信号模型。这些“小而美”的模型同样能为药物靶点发现和免疫治疗优化提供强大助力。

随着多维分子图谱、因果扰动技术、结构生物学和 AI 算法的不断进步，构建虚拟免疫细胞的地基正在夯实。

结语

从“观察生命”到“模拟生命”，免疫学正在经历一场范式转移。随着预测能力日益增强的虚拟免疫细胞逐步成型，其应用范围将涵盖基础发现、转化研究和医学领域。在基础免疫学中，这类模型有助于生成可验证的因果假设，实现对不同遗传和环境背景下免疫行为的计算机模拟探索，并提升对复杂多维数据集的解读能力。在转化研究中，虚拟免疫细胞可加速靶点识别，优先筛选免疫调控策略，并支持针对个体患者的治疗方案的发现与优化。在临床和公共卫生场景中，日益精确的模型最终有望改善对治疗反应的预测，帮助患者分层，并指导更精准有效的干预措施的设计。

这些能力的结合将推动免疫学朝着更深入理解健康与疾病状态下免疫功能机制并实现实际应用的方向发展。这不仅是技术的胜利，更是我们对生命复杂性理解的又一次飞跃。

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03139-8