北京
近日，华中农业大学钱平教授、李祥敏教授联合湖北省肿瘤医院徐宏丽教授团队在国际知名期刊Advanced Science在线发表了题为ZNF33B Promotes Japanese Encephalitis Virus Infection by Regulating the Stability of m⁶A-ModifiedTrim25 to Control the Autophagy Process的研究论文。该研究鉴定出C2H2型锌指蛋白ZNF33B是JEV劫持的关键宿主因子，揭示了一条全新的ZNF33B-m6A-TRIM25-ATG7-自噬调控轴，阐明了病毒如何通过重编程宿主表观转录组来抑制抗病毒自噬的分子机制，为黄病毒感染的防治提供了新的理论基础和潜在药物靶点。
日本脑炎病毒（Japanese Encephalitis Virus, JEV）是一种经蚊媒传播的重要嗜神经黄病毒，主要流行于东南亚、中国及印度等地区，可导致人类病毒性脑炎及母猪繁殖障碍，对公共卫生和畜牧业构成严重威胁。尽管JEV的基因组结构与复制周期已被广泛研究，但病毒如何精准劫持宿主细胞 machinery、逃避先天免疫监视的具体机制仍存在大量未知。
近年来，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为真核生物mRNA中最丰富的内部化学修饰，被发现在调控RNA代谢、翻译效率及稳定性方面发挥核心作用。越来越多的证据表明，多种病毒（包括丙型肝炎病毒、寨卡病毒等）可通过操纵宿主m⁶A修饰 machinery 来促进自身复制。然而，m⁶A修饰在JEV感染中的具体角色，以及宿主因子如何与m⁶A系统协同作用以调控抗病毒免疫，此前尚未被系统揭示。
研究团队在前期通过CRISPR全基因组功能筛选发现，C2H2型锌指蛋白ZNF33B是JEV感染的关键宿主因子。在本研究中进一步揭示了一个全新的促病毒调控轴： ZNF33B–m⁶A–TRIM25–自噬轴 。研究发现，ZNF33B并非传统意义上仅参与转录调控的DNA结合蛋白，而是在JEV感染过程中发挥多层次的促病毒功能。具体而言，ZNF33B通过调控携带m⁶A修饰的TRIM25蛋白的稳定性，间接控制宿主细胞的自噬水平，最终为JEV复制创造有利的细胞内环境。
ZNF33B stabilizes the m6A writer complex by recruiting METTL14 to promote JEV replication
TRIM25（Tripartite Motif-containing 25）是先天免疫系统中重要的E3泛素连接酶，已知可通过激活RIG-I信号通路及调控自噬等途径发挥抗病毒功能。正常情况下，TRIM25能够抑制自噬过度激活或维持自噬的稳态平衡，从而限制病毒复制。然而，本研究揭示，在JEV感染过程中，ZNF33B介导了TRIM25的降解，从而解除了TRIM25对自噬的抑制作用，导致自噬水平发生变化，形成有利于病毒复制的细胞微环境。
该研究的突破性在于揭示了m⁶A修饰、蛋白质稳定性调控与自噬三者之间的精密交叉对话：
m⁶A修饰的桥梁作用：TRIM25的mRNA或蛋白本身受到m⁶A修饰的调控，而ZNF33B作为关键的调控节点，能够识别并影响这一修饰状态，进而决定TRIM25的命运。
ZNF33B介导的TRIM25降解：ZNF33B通过促进TRIM25的降解，降低了细胞内TRIM25的蛋白水平。由于TRIM25本身对自噬具有抑制性调控作用，其减少直接导致自噬过程的"松绑"。
自噬重编程促进病毒复制：自噬状态的改变为JEV的复制复合体提供了更有利的膜结构支撑或代谢环境，从而显著增强病毒RNA复制和子代病毒产生。
体内验证：研究不仅在多种细胞模型（包括HEK293T、神经胶质瘤U251等）中验证了这一机制，还在体内实验中证实ZNF33B的促病毒作用，表明该调控轴在生理和病理条件下均具有功能相关性。
A model proposing that ZNF33B facilitates JEV replication by regulating the m6A-TRIM25-autophagy axis.
总之，本研究通过多学科交叉的实验手段，绘制出了一幅病毒如何利用宿主表观转录组 machinery 重塑细胞自噬环境的精细图景。ZNF33B–m⁶A–TRIM25–自噬轴的揭示，不仅填补了JEV免疫逃逸机制研究的重要空白，也为未来开发新型抗病毒疗法提供了坚实的理论依据和潜在的干预靶点。
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