上海
近日，美国纽约康奈尔大学医学院研究团队在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Patient-derived organoids across cancers reveal conserved tumor heterogeneity and actionable therapeutic vulnerabilities”，本研究开发了一个泛癌种患者来源类器官（PDO）平台，包含来自191名患者、涵盖15种癌症类型的220个PDO，以推动功能精准肿瘤学的发展。克隆性分析表明，85%的优势肿瘤克隆得以保留，基因组一致性直接反映了克隆相似性。即使一致性较低的类器官也保留了关键的致癌驱动因子，证实其作为疾病模型的有效性。功能实验显示，58%来自不符合美国食品药品监督管理局批准的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂适应症患者的类器官对他拉唑帕尼敏感，这与DNA损伤修复通路的改变相关。此外，联合筛选发现了可克服耐药性的药物，尤其在TP53突变模型中效果显著。本平台有助于研究靶向治疗及药物敏感性的分子驱动因素，为超越当前生物标志物指南的个体化治疗提供转化医学见解。
功能精准肿瘤学：PDOs助力精准医学，解锁肿瘤隐藏治疗靶点
01
功能精准肿瘤学平台能够在患者来源的肿瘤组织中直接测试癌症治疗方案，识别仅靠分子谱分析无法发现的潜在弱点。这一方法对于推动精准医学的发展至关重要，能够应对肿瘤的复杂性和异质性，为缺乏可操作生物标志物或出现获得性耐药的患者提供治疗选择。在功能精准肿瘤学领域，患者来源类器官（PDOs）已成为极具前景的临床前模型。PDOs正越来越多地与下一代测序技术、临床数据等先进手段相结合，用于揭示患者的特异性分子特征，并指导更有效、更具靶向性的治疗策略的研发。
作为预测PARPi敏感性的功能性精准医学模型的PDO
02
在确认本PDO平台能够准确反映原发肿瘤的生物学特性之后，研究人员试图通过PARPi药物敏感性测试，证明PDO可作为功能性精准肿瘤学模型来使用。
接下来，研究人员分析了所有非同义突变，包括那些不在DNA修复途径中的突变，以此找出与塔拉佐帕瑞布敏感性存在关联的突变。为了研究表达谱的差异，研究人员分析了对塔拉佐帕瑞布敏感的与不敏感的细胞之间的差异基因。为了对外验证本PDO研究结果，研究人员分析了来自癌症依赖性图谱（DepMap）的基因组与转录组数据。与路径层面的一致性不同，单个体细胞突变层面的重叠程度相当有限。在考虑了肿瘤起源因素后，通过对PDO队列中那些发生差异性突变的基因进行线性回归分析，也没有发现任何在FDR校正后仍与药物敏感性存在显著关联的突变。
最后，研究人员测试了多种联合治疗方案，旨在提高7种对塔拉佐帕瑞布具有中度耐药性的胰腺癌和胃肠道癌症患者的药物敏感性。总体而言，这些研究结果凸显了塔拉佐帕瑞布敏感性问题的复杂性，表明其并不仅与某种突变有关。基因或对化疗的先前反应并非决定PARPi敏感性的唯一因素。
将PDOs作为功能性精准肿瘤学模型，用于检测其对塔拉佐帕瑞的敏感性
结论
03
总之，研究人员开发了一个功能完备的泛癌种PDO平台，该平台能够进行组织病理学分析，以及与相应原发肿瘤的基因组及转录组比较。这一工具对于推动癌症建模工作、支持功能性精准肿瘤学研究具有重要作用；事实上，研究人员开发的某些模型已被纳入全球人类癌症模型计划中。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz3351
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