高脂饮食扰乱多巴胺，致 REM 睡眠破碎，诱发类多动行为

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食用高脂肪饮食(HFD)与睡眠减少和各种行为缺陷有关，包括焦虑、抑郁和快感缺失。多巴胺能系统在睡眠和ADHD中起着关键作用，众所周知，它很容易受到慢性HFD的影响。然而，HFD诱导的行为和分子变化之间的联系尚不清楚。因此，我们研究了HFD对雄性小鼠多巴胺能系统的影响及其与行为缺陷的关系。

1.HFD改变小鼠的睡眠-觉醒行为

作者团队评估了一个月后长期暴露于HFD是否会影响行为表型和多巴胺能系统。这项研究的实验程序如图1A所示。HFD组在24小时内的觉醒程度降低(图1B)。HFD组的REM睡眠持续时间比ND组长(图1D)，而NREM的持续时间在两组之间没有差异(图1C)。在活动-休息昼夜节律分析中，HFD消耗不影响昼夜节律周期、跑轮活动水平和在24小时明/暗(LD)和恒定黑暗(DD)条件下的运动次数。此外，HFD组觉醒时间在24小时内减少(图1E)。HFD组的非快速眼动睡眠有增加的趋势(图1F)，但在24小时的明/暗周期中，快速眼动睡眠的时间更长(图1G)。

图1 高脂饮食的摄入减少了小鼠的觉醒，增加了REM睡眠。

2.高脂小鼠的焦虑程度增加

用OFT检测HFD小鼠的焦虑和运动能力。尽管与ND组相比，HFD组的体重有所增加，运动功能两组间无差异(图2A)。此外，这两组在整个迷宫或中心区内的平均运动速度没有差异(图2B和C)。OFT中心区的活动代表了小鼠的焦虑行为。HFD组在中心区的探索距离和时间较少(图2D和E)。此外，在整个测试中，HFD的小鼠在中心区停留的时间比ND组少(图2F)。代表性轨迹显示，HFD组表现出避开中心区而更喜欢外周的模式(图2G和H)。在EPM测试中，HFD组比ND组在闭合臂中花费更多的时间和更长的运动距离。

图2 在旷场实验中，HFD诱导的焦虑样行为。

3.高脂小鼠的空间记忆缺陷

为了评估视觉空间记忆，我们进行了NPR测试。简而言之，两个相同的物体从视觉提示对称地放置在NPR的两个不同的点上。然后，将一只小鼠引入场地中心，自由探索10分钟，然后返回到笼中(图3A)。24小时后，一个物体被移动到一个新的位置(N)，而另一个保持在熟悉的位置(F)，并允许小鼠再次在NPR自由探索10分钟。轨迹图和2D热图显示，ND组更喜欢新的位置，而HFD组愿意在新的和熟悉的位置的探索模式(图3B)。事实上，量化分析证实，ND组在新地点的互动时间更长(图3C)。测试阶段的识别指数(DI)显示，HFD组的DI与零没有显著差异，而ND组的DI大于零图3D)。

图3 在新地点识别(NPR)测试中，HFD小鼠表现出空间记忆缺陷。

4.高脂小鼠组的多动症和快感缺乏

采用悬尾试验(TST)和蔗糖偏好试验(SPT)来观察HFD对小鼠情绪状态的影响。与ND组相比，HFD组的总不动时间更短(图4A)。此外，HFD组表现出更多的不动行为(图4B)和更短的平均不动持续时间(图4C)。相反，HFD组的活动期比ND组更长、更频繁(图4D和E)。另一方面，糖水偏好实验是一项基于奖赏机制、用于检测趋乐行为的测试，结果显示HFD组表现出明显弱于ND组的蔗糖偏好(图4F)。

图4 喂食高脂饮食的小鼠表现出更多的活跃与快感缺失行为。

5.HFD降低脑中多巴胺能系统标志物

为了确定行为缺陷和睡眠-觉醒周期改变是否与大脑多巴胺能系统有关，我们量化了VTA、PFC和NAC(图5A)中与多巴胺合成和代谢相关的基因的转录水平。HFD组VTA区COMT的mRNA表达水平低于ND组(图5B)。在PFC区，HFD组COMT和D1R基因的mRNA水平较低(图5C和D)。此外，与ND组相比，HFD组NAC区DAT、COMT和D1R基因的mRNA水平显著降低(图5E-G)。在HFD组和ND组之间，TH、D2R和DAT基因在三个脑区的转录水平没有差异。

图5 HFD诱导多巴胺能系统相关基因表达降低

6.睡眠与多巴胺能系统的相关性

我们分析了睡眠参数与PFC、VTA和NAC中多巴胺相关基因的mRNA水平之间的相关性(图6)。在PFC区，DAT、D1R和COMT基因的mRNA水平与REM睡眠参数呈负相关(图6A)。此外，与多巴胺系统相关的基因转录水平与快速眼动睡眠时间相关。只有在mRNA水平和睡眠参数之间有统计学意义p值的变量才会生成散点图(图6B-F)。PFC中的DAT和D1R mRNA水平分别与REM回合计数和长度呈负相关(图6B和图C)。COMT与REM次数(图6D)和REM持续时间(图6E)也呈负相关。

图6 多巴胺系统相关基因的转录水平与睡眠参数相关。

结论

总结全文，我们发现在青春期和青壮年期间长期摄入HFD会导致行为障碍，并改变睡眠模式，改变多巴胺能系统。HFD导致觉醒减少，快速眼动睡眠增加。尽管总的REM睡眠持续时间较长，但REM睡眠发作的频率更高，REM睡眠持续时间更短，这表明REM睡眠的碎片化。HFD还导致焦虑、记忆障碍、性欲减退样行为和多动，这些与ADHD的症状相似。这些行为表型与多巴胺系统相关基因的转录变化有关。

作者提示: 个人观点，仅供参考

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