Nature Medicine：耳聋基因治疗新突破，舒易来团队证实，对侧耳AAV重复给药安全有效

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

先天性耳聋是最常见的出生缺陷之一，全球约有 2600 万患者，其中 60% 是由遗传因素导致。DFNB9是其中一种非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋，由OTOF基因突变引起。致病的 OTOF 基因突变会导致其编码的Otoferlin蛋白的异常，这是一种对内耳毛细胞向大脑传递声音至关重要的蛋白质，致使患者无法听到声音，也就无法正常发育语言，认知学习也会受到严重影响。现有的助听器、人工耳蜗只能部分代偿，无法实现生理性听力恢复。

近年来，AAV（腺相关病毒）载体因安全性高、递送效率稳定，成为内耳基因治疗的首选工具。2024 年，舒易来团队就曾在《柳叶刀》发表临床研究，证实单剂 AAV 携带正常 OTOF 基因注射到单侧耳，可显著改善患儿听力。但临床中大多数患者最初只接受了单耳治疗——而双耳听觉对声音定位、噪声下言语识别至关重要，因此给对侧耳的再次治疗，成了很多患者及家庭的迫切需求。

然而，AAV 的重复给药有个绕不开的难题——中和抗体（NAb）。第一次注射 AAV 基因疗法后，人体免疫系统会产生针对性抗体，当再次给药时，这些抗体就会直接“拦截”，不仅让治疗失效，还可能引发免疫反应损伤组织。但内耳能否耐受对侧耳重复给药，此前完全没有临床证据。

2026 年 6 月 26 日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授、陈兵教授作为共同通讯作者（范新泰、张龙龙、高子雯、韩磊为论文共同第一作者），在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Re-administration of AAV-mediated gene therapy for OTOF-related deafness: a single-arm trial 的研究论文。

该研究在全球范围内首次系统证实了 AAV 介导的基因疗法可对已产生中和抗体的患者安全实施对侧耳的序贯再给药，为先天性耳聋标准化双侧耳序贯治疗体系奠定基础，也为患者获得双耳听力带来了全新可能。

从小鼠到人体：一步步验证可行性

为了验证对侧耳再次 AAV 给药的可行性，研究团队先从动物实验入手，研究团队首先给 Otof 基因敲除的耳聋小鼠单侧耳注射AAV1-hOTOF（携带人正常 OTOF 基因的 AAV1 递送载体），发现小鼠血清中和抗体在第 4 周达到峰值，但内耳淋巴液、脑脊液中始终检测不到抗体——说明血-迷路屏障像“护盾”一样，挡住了外周抗体进入内耳。

随后，研究团队在抗体峰值期给小鼠对侧耳注射第二针相同剂量的 AAV1-hOTOF，结果发现——

• 双侧耳的毛细胞都能高效表达 Otoferlin 蛋白，听觉脑干反应（ABR，评估听力的核心指标）阈值均恢复到接近野生型小鼠水平；

• 内耳几乎没有检测到免疫细胞浸润，也没有明显的巨噬细胞激活或炎症因子升高，全身脏器也无显著毒性反应。

间隔四周的序贯双侧耳注射 AAV1-hOTOF 可挽救耳聋小鼠的双耳听力

序贯双侧耳注射 AAV1-hOTOF 后的免疫反应

这些结果提示：内耳确实具备免疫豁免特性，即使外周存在高滴度中和抗体，对侧耳重复 AAV 给药依然能实现有效转导，且安全性良好。

4 位患儿的临床数据：高抗体下仍实现听力突破

基于上述扎实的动物实验证据，研究团队对正在开展的 AAV1-hOTOF 临床试验（ChiCTR2200063181）方案进行了修订，纳入了 4 名已完成单侧治疗、对侧耳仍有残余听力需求的 DFNB9 患儿，开展了对侧耳重复 AAV 给药的探索性研究。

这 4 名患儿年龄在 2.2-3.4 岁之间，首次治疗 0.6-1.3 年后入组，入组时血清抗 AAV1 中和抗体滴度为 1:135-1:3645（此前这类高滴度中和抗体患者通常被 AAV 基因治疗试验排除）。所有患儿接受的对侧耳 AAV 给药剂量与首次给药一致（1.5×10¹² vg 或 2.1×10¹² vg），随访时间 26-52 周。

1、安全性：无剂量限制性毒性，不良反应可控

该研究的主要终点是给药后 6 周内的剂量限制性毒性，结果显示：4 名患儿均未出现符合标准的严重不良事件。共记录到 26 起不良事件，大多数为轻度至中度（包括贫血、淋巴细胞计数升高、乳酸脱氢酶升高等），仅 1 例出现 3 级中性粒细胞减少，4 周内自行恢复正常，无需干预。免疫监测显示，再次给药后患儿血清中和抗体滴度进一步升高，但外周血中未检测到针对 AAV1 衣壳的 T 细胞反应，仅在 1 名患儿外周血中短暂检测到低水平载体 DNA，提示载体暴露风险极低。

2、有效性：对侧耳听力显著改善，双耳听觉初步建立

再次 AAV 给药 26 周后，4 名患儿的对侧耳平均 ABR 阈值从基线 >95 dB（几乎完全耳聋）分别下降到 43 dB、63 dB、80 dB、53 dB，平均听觉稳态反应（ASSR）阈值也有同等程度改善。

值得关注的是，首次治疗的耳朵听力在随访期间保持稳定甚至略有提升，没有出现因对侧给药导致的疗效下降。通过家长填写的《言语、空间及听觉质量量表（SSQ-P）》评估，除 1 名患儿外，其余 3 名患儿的声音定位能力均有明显提升，其中 1 名患儿的空间听觉评分从基线的 3.8 分提升至 9.7 分（满分10分），家长反馈孩子能更快分辨声音来源，在复杂环境下的交流能力明显改善。

患者再次给药后的双耳听力测试结果

这项研究的意义与未来方向

这是全球首个针对遗传性耳聋 AAV 重复给药的临床研究，其价值远不止于 DFNB9 这一种疾病——

1、打破了“预存抗体不能给药”的传统认知：证实了内耳免疫豁免特性可规避外周中和抗体的影响，为大量因体内预存 AAV 抗体被排除在基因治疗之外的患者提供了治疗机会；

2、为双耳听力重建提供了可行路径：解决了单侧基因治疗后的对侧耳补救的关键问题，让患儿获得更接近生理状态的双耳听觉；

3、为其他器官的 AAV 重复给药提供参考：内耳的免疫豁免机制或可推广至大脑、脊髓等其他免疫特权部位的治疗策略优化。

最后，研究团队表示，局部递送至免疫特权器官的 AAV 基因治疗，或许可以绕过中和抗体屏障，同时降低所需载体剂量，相比高剂量全身重复给药具备关键的安全性优势。后续将扩大样本量、延长随访时间，同时在非人灵长类动物中进一步验证内耳免疫反应的种属差异，为疗法的最终上市提供更充分的证据。

这项最新研究，构建了“单侧→双侧同期→双侧序贯给药”的全场景临床治疗体系，不仅为先天性耳聋患者带来了新希望，也为整个 AAV 基因治疗领域打开了重复给药的新思路。

早在 2022 年，舒易来团队率先开展全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，成功帮助多名耳聋患者恢复听力、言语和声源定位能力，相关研究成果于 2024 年发表在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）和Nature Medicine等期刊。

该临床研究展现了基因疗法在先天性耳聋治疗中的巨大潜力，开启了耳聋基因治疗新时代，为进一步耳聋基因治疗临床试验注入了一剂强心针，也说明了中国学者在这一前沿领域的领先地位。

2026 年 4 月 22 日，舒易来教授领衔，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years 的研究论文。

这项针对OTOF基因突变导致的 DFNB9 型耳聋患者的 AAV 基因治疗研究，发布了长达 2.5 年的结果，90% 的患者在基因治疗后成功恢复听力，并且听力水平呈现持续、稳定的提升趋势，该研究还首次完整揭示了患者在基因治疗后的听力、言语改善的长期规律。

据悉，这是全球开展最早、纳入受试者最多、随访时间最长的先天性耳聋基因治疗临床研究，覆盖了目前全球报道中最小至最大年龄的受试者（从 9 个月到 32 岁），为先天性耳聋的治疗打开全新局面，也是我国通过创新研发到临床应用的典范。

2025 年 10 月，舒易来教授团队牵头，联合包括中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国等国家的 46 位耳科学、遗传学、听力学、基因治疗及听觉康复等多学科领域专家，在 Cell 子刊Med上发表了全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为推动基因治疗领域的全球标准化发展提供规范框架。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04505-4