上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
自亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现一种由霉菌产生的化合物——青霉素能够杀死细菌以来，天然产物便一直是抗生素开发的基石。如今，天然产物以及受其启发而设计的分子，已占临床获批抗生素总数的 80% 以上。然而，病原菌中抗生素耐药性的蔓延，已使整个类别的救命药物失去效力，对人类健康和现代医学构成全球性威胁，亟需通过强有力的举措来发现、开发并推广新的治疗手段。幸运的是，过去十年间在计算生物学、微生物学和药物化学领域的研究表明，借鉴自然的方法有望克服多重耐药问题。
2026 年 6 月 24 日，中国科学院天津工业生物技术研究所徐敏研究员联合麦克马斯特大学的研究人员，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A Streptomyces megacluster encodes synergistic biotin-targeting antibiotics 的研究论文。
该研究在链霉菌中发现了一个前所未知的巨型基因簇（Megacluster），它同时编码四种结构迥异的天然产物 + 链霉亲和素，这 5 种产物协同攻击细菌所必需的生物素代谢通路，抑制病原菌的生长，是自然界进化出的原生“抗生素鸡尾酒疗法”，为应对耐药性感染提供了新策略。
天然产物仍是抗生素的主要来源，但传统的发现方法一直将生物合成基因簇视为单个生物活性分子的来源。越来越多的证据表明，微生物反而可以编码协调的多代谢物系统，然而这类系统的基因架构和生物学逻辑仍鲜为人知。
当青霉素的发现开启抗生素时代后，人类便开始陷入了一场与细菌的“军备竞赛”——耐药菌层出不穷，而新型抗生素却越来越难找。传统的天然产物发现往往盯着单一活性分子，但大自然真的只靠“单打独斗”吗？
在这项最新研究中，研究团队在分析负责合成 stravidin（链霉溶素）的基因簇时，意外发现它并非孤立存在，而是与一个约 65.8 kb 的巨大基因区域共定位，这个区域包含四个功能独立的次级代谢基因亚簇（Subcluster），分别表达四种结构迥异的天然产物家族——stravidins、acidomycin、dapamycins和α-Me-KAPA，其两侧还各有一个编码生物素结合蛋白——streptavidin（链霉亲和素） 的基因。系统发育分析显示，这个巨型基因簇在链霉菌属中广泛保守分布，暗示了其在微生物生态竞争中极具重要性。
细菌若无法从外界获取生物素（biotin），就必须通过 BioF→BioA→BioD→BioB 四步从头合成。而该巨型基因簇的 5 种产物巧妙覆盖了这条通路的多个节点，这 5 种产物通过互补机制共同作用于细菌的生物素代谢，包括酶抑制、前药激活、辅因子模拟和生物素螯合，导致细菌的生物素饥饿。
研究团队进一步证实，在多重耐药大肠杆菌系统性感染的小鼠模型中，单独使用 stravidin S2 或 α-Me-KAPA 可大幅降低细菌载量，而二者联合使用，能够进一步大幅额外降低细菌载量，展现出更强的疗效。
该巨型基因簇揭示了一个基因编码的化学武器库，其功能相当于一种针对必需的保守代谢通路（生物素合成通路）的自然进化而来的联合疗法。更广泛地说，这些发现表明，更高层次的生物合成架构可能代表了被忽视的抗生素机制库，并支持从发现孤立天然产物转向重建原生协同系统这一研究范式的转变，为克服抗生素耐药性打开了新的大门。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10647-9
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