IF=81.2！海军军医大学曹雪涛/侯晋/刘环海团队提出利巴韦林喷雾治疗过敏性鼻炎新策略

海军军医大学（第二军医大学）侯晋教授、刘环海教授团队联合曹雪涛院士等合作者在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“Therapy of allergic rhinitis using ribavirin spray to clear nasal commensal viruses”的研究论文，报道鼻腔共生病毒通过诱导I型干扰素产生并招募特定中性粒细胞亚群来加剧过敏性鼻炎的病理过程，而局部使用广谱抗病毒药物利巴韦林喷雾清除这些病毒后能够有效缓解患者的症状。

过敏性鼻炎在全球人群中发病率高达20%至30%，现有的鼻用糖皮质激素和抗组胺药物主要针对症状进行控制，长期使用存在疗效持续性不足和副作用等困扰，而特异性免疫治疗疗程长达2到3年且患者依从性不高，针对IgE或II型细胞因子的抗体药物虽然展示了不错的疗效但需要注射给药并且费用非常昂贵。近年来肠道和皮肤等部位的共生病毒被报道参与了组织稳态维持和疾病调控，然而鼻腔作为直接与外界环境相通的器官是否存在共生病毒以及这些病毒是否参与了鼻腔的生理病理过程尚不清楚。研究团队首先对小鼠鼻腔灌洗液进行了宏转录组测序分析，结果证实了多种真核病毒和噬菌体在鼻腔中定植，经过鼻内给予利巴韦林滴剂一周后这些病毒的丰度出现了显著下降而鼻腔细菌的组成和丰度没有发生明显变化。

在卵清蛋白或尘螨诱导的过敏性鼻炎小鼠模型中，研究团队观察到经过利巴韦林处理的小鼠鼻腔共生病毒丰度受到抑制，搔鼻和打喷嚏的频率显著降低，鼻腔黏膜中嗜酸性粒细胞的浸润数量明显减少，灌洗液中II型细胞因子IL‑4、IL‑5和IL‑13以及I型干扰素的水平都有所下降，血清中抗原特异性IgE浓度也出现降低，鼻腔黏膜的组织病理学损伤得到了明显缓解。在这些浸润的免疫细胞中中性粒细胞的减少最为突出，研究团队通过单细胞RNA测序技术进一步发现鼻腔共生病毒的减少主要抑制了一群高表达干扰素刺激基因的CD14hi中性粒细胞亚群的募集，这群细胞在过敏性鼻炎小鼠的鼻腔黏膜中显著增加而在利巴韦林处理后明显回落并且表现出中性粒细胞脱颗粒和干扰素信号通路的激活特征。为了验证这些病毒确实参与疾病过程，他们在利巴韦林处理的小鼠中重新引入了对照小鼠的鼻腔灌洗液使共生病毒得以重建，结果发现过敏性鼻炎症状和鼻腔II型细胞因子的产生都得到了恢复，使用另一种抗病毒药物法匹拉韦也观察到了类似的治疗效果。

在机制方面研究团队构建了多种基因敲除小鼠，发现核酸感受器RIG‑I、MDA5及其下游的MAVS和IRF3对于过敏性鼻炎的发展至关重要，缺失这些基因的小鼠鼻腔中性粒细胞募集和症状表现都明显减轻，而缺失I型干扰素受体Ifnar1的小鼠同样表现出症状减轻和CD14hi中性粒细胞减少。直接给予小鼠外源性的IFN‑α1b则能够加剧过敏性鼻炎并增加鼻腔中性粒细胞和NETs的形成，清除中性粒细胞或使用DNase I降解NETs均能有效缓解症状，这些数据清晰地描绘了鼻腔共生病毒被固有免疫受体识别后触发I型干扰素产生进而诱导具有促炎能力的CD14hiISGhi中性粒细胞亚群聚集并释放NETs来加重过敏性鼻炎的完整链条。

基于上述基础研究结果研究团队发起了一项名为R‑STAR的随机双盲安慰剂对照II期临床试验，入组的42名过敏性鼻炎患者随机接受利巴韦林喷雾或安慰剂治疗每日两次每次每侧鼻孔一喷持续4周。结果显示利巴韦林组的总鼻部症状评分在治疗1周2周和4周后均显著低于基线水平并且与安慰剂组相比在第2周和第4周时差异具有统计学意义，视觉模拟评分和鼻炎控制评估量表评分同样支持利巴韦林的疗效，针对尘螨过敏患者的亚组分析也显示利巴韦林喷雾能够有效缓解症状。治疗期间未出现3级及以上不良事件和严重不良事件，血常规肝肾功能等指标未发生显著变化，证明了利巴韦林喷雾在局部给药方式下的安全性。在治疗后的1年随访中利巴韦林组的症状评分持续低于安慰剂组，80%的利巴韦林组患者用药频率较治疗前减少并且显著高于安慰剂组，展现了令人鼓舞的长期疗效。

通过对患者鼻拭子样本的宏转录组测序分析，研究团队发现过敏性鼻炎患者鼻腔共生病毒的丰度显著高于健康对照并且与症状严重程度和干扰素刺激基因的表达水平呈正相关，利巴韦林治疗后鼻腔病毒丰度显著下降。在众多差异病毒中逆转录病毒科Betaretrovirus属及其中的两个物种——山羊内源性鼻腔肿瘤病毒2型和牛逆转录病毒CH15在患者中丰度较高并且在利巴韦林治疗后显著减少。该研究首次揭示了鼻腔共生病毒在过敏性鼻炎发病中的致病作用并提供了利用局部抗病毒喷雾清除这些病毒来治疗过敏性疾病的全新思路，为后续更大规模的临床研究和新型抗病毒药物的开发奠定了基础。

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