Blood | 维甲酸促进中性粒细胞分化，驱动激素抵抗性肠道移植物抗宿主病（GI-GVHD）

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈多种血液系统疾病的重要手段，但移植物抗宿主病（GVHD）一直是限制其成功应用的主要并发症。其中，胃肠道GVHD（GI-GVHD）影响高达49%的移植受者，是导致患者死亡的主要原因之一。临床上，大剂量糖皮质激素是GI-GVHD的一线治疗方案，然而50%–60%的患者对激素治疗无应答或产生抵抗，一旦发展为激素抵抗性GI-GVHD（SR-GI-GVHD），患者的预后极差。尽管近年来涌现了芦可替尼（ruxolitinib）等二线药物，但仍有大量患者无法获得完全缓解。因此，阐明SR-GI-GVHD的致病机制、寻找全新的治疗靶点，是当前移植免疫领域的迫切需求。

维甲酸（Retinoic Acid, RA）是维生素A在体内的核心活性代谢产物。食物来源的维生素A（视黄醇酯）经肠道吸收后转化为视黄醇，随后在细胞内经视黄醇脱氢酶（RDH）氧化为视黄醛，最后由视黄醛脱氢酶（ALDH）不可逆地氧化为全反式维甲酸。维甲酸作为一种脂溶性小分子，可直接穿过细胞膜进入细胞核，与维甲酸受体（RAR）结合，发挥转录调控作用，广泛参与细胞分化、增殖和免疫应答的调节。然而，维甲酸信号在激素抵抗性GI-GVHD中的病理作用此前并不清楚。

近日， 广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心张玉霞教授、周文浩教授、江华教授，联合 北京大学生命科学学院白凡教授 作为共同通讯作者，在Blood杂志上发表了题为Retinoic acid-driven expansion of CD16hiCD177+neutrophils mediates steroid-resistant GI-GVHD的研究论文。 第一作者为广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心的梁伟伟、张莉、屈玉华，以及北京大学的许德澍。该研究通过单细胞测序、小鼠模型和药理学干预等多种手段，揭示了维甲酸（Retinoic Acid, RA）通过RARA-SPI1转录轴驱动致病性CD16hiCD177+中性粒细胞扩增，进而介导SR-GI-GVHD的关键机制。

研究团队首先对SR-GI-GVHD患者的外周血进行单细胞RNA测序，发现了一群显著扩增的CD16hiCD177+中性粒细胞亚群。这群细胞高表达与脱颗粒、跨内皮迁移和Toll样受体（TLR）信号通路相关的基因。进一步的机制研究表明，CD177分子作为中性粒细胞上的关键黏附分子，通过与肠道内皮细胞上的CD31（PECAM-1）结合，介导了这群致病性中性粒细胞向肠道的定向迁移。到达肠道后，这些细胞通过MyD88依赖的方式感知易位的肠道细菌，随后释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），直接导致肠道上皮细胞的损伤和凋亡。在小鼠GVHD模型中，供体来源的 Cd177 或 Myd88 基因缺失均可显著减轻肠道损伤，证实了该通路在疾病发生中的因果作用。

那么，是什么因素驱动了这群致病性中性粒细胞的扩增呢？研究人员发现，SR-GI-GVHD患者血浆中的维甲酸水平显著升高。通过拟时序分析和转录因子调控网络解析，他们证实维甲酸通过激活其核受体RARA，进而调控下游转录因子SPI1（PU.1），构成了一个驱动CD177+中性粒细胞分化与致病性编程的核心转录轴。进一步的实验表明，使用RARα特异性拮抗剂AGN193109阻断维甲酸信号，不仅能显著改善小鼠GI-GVHD的临床症状和生存率，还能有效减少肠道内CD177+中性粒细胞的浸润和NETs的形成。

尤为值得关注的是，该研究为克服激素抵抗这一临床难题提供了全新的解决思路。研究发现，CD177+中性粒细胞对糖皮质激素信号不敏感，即使在甲基强的松龙（MP）治疗下，这群细胞依然持续存在并发挥致病作用。而将AGN193109与MP联合使用，能够协同抑制肠道内CD177+中性粒细胞的浸润及NETs的形成，从而有效逆转激素抵抗，显著改善SR-GI-GVHD小鼠的预后。

综上所述，该研究完整地描绘了一条从代谢驱动因素（维甲酸）→ 转录调控轴（RARA-SPI1）→ 细胞效应器（CD177^+中性粒细胞）→ 组织损伤机制（NETosis） 的致病链条，揭示了中性粒细胞异质性在SR-GI-GVHD中的核心驱动作用。这一发现不仅加深了我们对GVHD病理机制的理解，更将RARA确立为一个极具前景的药物靶点。靶向维甲酸信号通路的策略，有望为那些对传统激素治疗无效的危重GVHD患者带来新的生机。

本研究完整地揭示了“维甲酸（RA）—RARA-SPI1—CD177⁺中性粒细胞—NETosis”这一导致激素抵抗性肠道GVHD的核心致病轴，并验证了RARα拮抗剂在逆转激素抵抗中的巨大潜力。然而，一个更为本源的问题随之浮出水面：在SR-GI-GVHD患者体内，RA为何会异常升高？答案可能隐藏在移植前的预处理（化疗/放疗）环节。现有证据表明，放疗本身即可上调脾脏和肠系膜淋巴结中RA合成关键酶——视黄醛脱氢酶的基因表达和酶活性，并促进供体T细胞分化与肠道归巢【1, 2】。与此同时，清髓性预处理造成的DNA损伤会通过cGAS-STING等固有免疫通路激活I型干扰素（IFN-I）应答【3, 4】。RA与IFN信号通路之间存在明确的协同效应——RA可上调I型干扰素受体表达，增强STAT1和IRF-1的活化，两者在体外表现出协同的生物学效应——提示两者可能形成一个正反馈放大环【5】。这些线索指向一个尚未被充分验证的假说：放疗/化疗所引发的“损伤-炎症-IFN-I”级联反应，可能通过上调视黄醛脱氢酶（ALDH）家族成员的表达或活性，直接从源头促进了RA的过量生成。

然而，STING/IFN-I与RA信号在GVHD中的作用是高度时间依赖性的：预处理早期，STING/IFN-I与RA通过维持紧密连接、促进干细胞再生和诱导抗菌肽保护肠道屏障【3, 4, 6】；而GVHD确立后，持续过量的信号则驱动T细胞肠道归巢和致病性中性粒细胞扩增，放大炎症损伤【1, 2】。这一功能转换也为理解当前临床策略提供了线索。

原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025032193

制版人：十一

参考文献

1 Zheng, J. et al. Radiation and host retinoic acid signaling promote the induction of gut-homing donor T cells after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Am J Transplant20, 64-74 (2020). https://doi.org/10.1111/ajt.15501

2 Thangavelu, G. et al. Dendritic Cell Expression of Retinal Aldehyde Dehydrogenase-2 Controls Graft-versus-Host Disease Lethality.J Immunol202, 2795-2805 (2019). https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800899

3 Fischer, J. C. et al. RIG-I/MAVS and STING signaling promote gut integrity during irradiation- and immune-mediated tissue injury.Sci Transl Med9 (2017). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag2513

4 Bader, C. S., Jin, L. & Levy, R. B. STING and transplantation: can targeting this pathway improve outcomes?Blood137, 1871-1878 (2021). https://doi.org/10.1182/blood.2020008911

5 Chelbi-Alix, M. K. & Pelicano, L. Retinoic acid and interferon signaling cross talk in normal and RA-resistant APL cells.Leukemia13, 1167-1174 (1999). https://doi.org/10.1038/sj.leu.2401469

6 Lukonin, I. et al. Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration.Nature586, 275-280 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2776-9

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