上海
过去，科学家一直搞不清大脑深处一个叫“未定带”的神秘区域到底管什么，只知道它和运动、睡觉有关，却忽略了它可能也是疼痛和瘙痒的“隐形开关”。
基于此，空军军医大学黄静团队在《Molecular Neurobiology》杂志发表了“Glutamatergic Neurons in the Zona Incerta Modulate Pain and Itch Behaviors in Mice”揭示了小鼠未定带谷氨酸能神经元调控疼痛和瘙痒行为。
在本研究中，通过结合化学遗传学操作、光纤记录和行为测试，作者证实未定带谷氨酸能神经元是疼痛和瘙痒处理过程中的内源性负向间脑调节因子。发现在应对实验性机械和热刺激引起后爪缩回时，ZI 囊泡谷氨酸转运体 2（VGluT2）神经元表现出钙信号增强。行为测试进一步显示，药理学激活这类特定神经元可减少正常小鼠和炎症疼痛小鼠的伤害性缩回反应。同样，在组胺能和非组胺能急性瘙痒刺激下，也观察到了 ZI VGluT2 神经元类似的神经活动模式和调控作用。总之，作者的研究将加速对躯体感觉处理和调控的脑机制的理解，并为慢性疼痛和瘙痒疾病的管理提供新的治疗靶点。
图一 急性疼痛诱导的缩回反射期间，ZI VGluT2神经元活动增强
为了实时监测ZIVGluT2神经元在疼痛中的活动，作者利用光纤记录技术在小鼠脑内构建了钙信号成像系统。
实验发现，无论是施加机械刺痛还是热辐射刺激，这些神经元都会在刺激瞬间被强烈激活，其荧光信号的飙升与小鼠因疼痛而缩爪的动作精准同步。
这一结果证明，ZI VGluT2神经元是急性疼痛感知的关键“报警器”，能在受到伤害性刺激时迅速响应并传递痛觉信号。
图二 ZI VGluT2神经元负向调控炎症性疼痛行为
为了进一步表征未定带VGluT2神经元操作对病理性疼痛的影响，作者在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症性疼痛小鼠模型中重复了行为学测试。
化学遗传学激活ZI VGluT2神经元显著提高了机械痛阈和热痛潜伏期。相比之下，抑制这些神经元未能影响这些小鼠的机械和热超敏反应。
综上所述，这些数据表明ZI VGluT2神经元负向调控实验性和病理性疼痛行为。
图三 ZI VGluT2神经元负向调控急性瘙痒期间的抓挠行为
为了进一步探究ZIVGluT2神经元是否参与瘙痒处理，作者首先利用光纤记录技术监测了急性化学瘙痒刺激期间这些神经元的活动。
在组胺诱导的抓挠行为开始时，观察到这些神经元在470纳米LED光激发下的GCaMP6s荧光强度增加，而在等吸收点控制通道中未观察到此现象。在氯喹诱导的抓挠条件下，也获得了类似的结果。
行为学实验显示，药理学激活ZIVGluT2神经元显著抑制了由组胺和氯喹引发的动物抓挠行为（）；相比之下，抑制这些神经元对抓挠行为没有影响。
综上所述，ZI VGluT2神经元负向调控由急性化学瘙痒诱发的抓挠行为。
总结：
本研究揭示了ZIVGluT2神经元在调控疼痛和瘙痒信号处理中的新作用。这些发现将扩展对疼痛和瘙痒感觉中枢机制的理解，并为干预其病理性慢性状态提供线索。
文章来源：
https://doi.org/10.1007/s12035-023-03431-7
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