Nature：这个长寿蛋白“重女轻男”，专护雌性X染色体！

男女有别，在衰老这件事上同样毫不例外。全球范围内，女性平均寿命比男性长约5年[1]。衰老相关疾病对两性的冲击程度也不同，比如同样是2%的冠心病发病率，男性达到这个水平的年纪比女性早约10.1年；而阿尔茨海默病患者中女性占比近三分之二[2-3]。

长久以来，学界不断探寻两性衰老差异的成因。近期，《Nature》上的一项研究，从性染色体层面提供了新解释：“偏心”的长寿蛋白家族成员SIRT7专门守护雌性X染色体，一旦缺失，雌性将面临比雄性更严重的健康恶化与寿命缩短

SIRT7：一个“偏心”的

长寿蛋白家族成员

长寿蛋白sirtuin家族在衰老领域一直备受关注，它包含7个成员（SIRT1到SIRT7），广泛参与细胞应激和代谢调控等过程，与衰老密切相关。

图注：sirtuin蛋白在多种器官和组织中发挥生理调节功能。

有意思的是，这个家族的多个成员存在明显的性别差异。SIRT2缺失时，雌雄小鼠容易患上不同类型的肿瘤；SIRT6过表达能延长雄性小鼠寿命，对雌性几乎无效果[5-6]。

这一次，研究团队把目光投向了其中的SIRT7，他们构建了SIRT7基因敲除小鼠，发现这个蛋白同样存在性别差异。

SIRT7缺失的雄性小鼠中位寿命为17.6个月，雌性只有15.5个月；雌性会更早出现致命的巨食管症（这是77.3%的SIRT7缺失小鼠的主要死因），并有4.6%的雌性会患上雄性不会发生的细菌性小肠结肠炎。

图注：SIRT7敲除小鼠的生存曲线。

为什么同样是缺失SIRT7，雌性受到的打击比雄性严重得多？

SIRT7为何“偏心”？答案在性染色体

研究团队决定先搞清楚SIRT7蛋白的定位。他们发现在雌性小鼠胚胎成纤维细胞中，高达67%的SIRT7结合位点集中在X染色体上；而雄性细胞中，SIRT7则在Y染色体上显著富集。

图注：SIRT7在雌雄小鼠细胞中的全基因组结合分布。

这个定位结果暗示：SIRT7的性别差异，根源很可能就在性染色体。哺乳动物的性染色体配置是雌性XX、雄性XY。如果两条X上的基因全部表达，雌性X连锁基因的产物就会远超雄性。为了避免这种剂量失衡，哺乳动物演化出了一套平衡术。

在雌性细胞中，两条X中会有一条随机失活（Xi），这样雌雄体内活跃的X基因数量就基本相当了；而剩下那条活性X（Xa）则需要整体提高转录活性，让自己的表达水平和常染色体持平。两条X需要默契配合，SIRT7就是关键调节者。

在活性X上，SIRT7通过去除H3K36ac这个转录激活标记来“限速”，防止其过度活跃；在失活X上，SIRT7则通过限制Xist RNA（负责启动X染色体失活）的表达水平，防止抑制性标记H3K27me3过度堆积，避免其被压得太紧。SIRT7的存在，确保了两条X都不过分走极端。

图注：SIRT7对雌性两条X染色体的差异化调控（XCI：X失活；XCU：X上调；A：常染色体）。

可一旦SIRT7匮乏，这套平衡就会被打破。两条X同时出问题：活性X过度活跃、结构紊乱、DNA损伤堆积；失活X被压得更紧、更加沉默。这就是为什么同样的基因缺陷，雌性付出的代价高于雄性。

图注：SIRT7缺失后，两条X同时失控。

某些衰老相关疾病，为啥“重女轻男”？

SIRT7在X染色体上的作用如此重要，那在其它染色体上呢？

先看常染色体，SIRT7蛋白在此参与调控核糖体RNA转录、DNA损伤修复等基础功能。但这些在两性细胞中都存在，大概率不会直接贡献于性别差异。至于Y染色体，这项研究只发现SIRT7在雄性中显著富集于此，其具体功能还需进一步探究。

至此，现有结论已经表明：塑造两性差异的，是SIRT7在雌性X染色体上的特殊使命。那么，这是否也能解释为什么某些衰老相关疾病在女性中更高发？

人类X染色体上约15-25%的基因会逃逸，在失活X上依然保持表达[7]。部分逃逸基因已被发现与衰老相关疾病有关：22个与阿尔茨海默病的Aβ病理相关（20个为女性特异），49个与tau蛋白相关（43个为女性特异）[8]。此外，当免疫相关基因因逃逸而高表达时，还容易过度激活免疫通路，引发自身免疫病[9]。

图注：X染色体上部分免疫相关基因可逃避失活，在女性细胞中双倍表达，过度激活免疫通路。

所以，若该研究中的机制在人类中也成立，那么SIRT7出问题引发X染色体调控异常，本就容易逃逸的基因就可能更加失控，衰老相关疾病的风险也可能随之上升。

性别，抗衰中不可忽视的变量！

当然，这种差异还渗透到了抗衰干预中。雷帕霉素在雌性小鼠中的延寿效果优于雄性；中药提取物补骨脂宁可使雌性小鼠寿命延长11.9%，而雄性未见获益[10-11]。

在这些干预中，NAD+补剂尤其值得关注。有研究发现，连续28天补充NAD+复合物后，女性的衰老相关症状显著改善，而男性几乎没变化[12]。SIRT7作为NAD+依赖的去乙酰化酶，补充NAD+相当于给SIRT7提供了支持，这或许是上述性别差异的潜在解释之一。

实际上，男女衰老差异的成因远非单一机制。雌激素对女性的专属保护、端粒损耗速度（男性普遍更快）、线粒体功能差异（男性往往表现出更高水平的氧化应激）等，多重因素共同塑造了男女不同的衰老轨迹[13-15]。

图注：衰老标志物的性别特异性表现[16]。

而对女性而言，若该机制在人类中同样成立，那SIRT7的这套调控逻辑既是优势也是风险。那些影响NAD+、增加氧化应激的生活方式（高糖饮食、缺乏运动、经常熬夜），理论上都可能间接影响SIRT7，对女性造成更大的伤害。

总而言之，不断探究衰老的性别差异，可不是为了制造对立，而是为了给不同性别提供更精准高效的抗衰方案～

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参考文献