浙江
细胞质内异常出现的双链DNA会被cGAS感知并产生cGAMP，后者激活位于内质网上的STING蛋白，STING随即转位至高尔基体并招募TBK1激酶，磷酸化的TBK1进一步磷酸化转录因子IRF3，最终启动I型干扰素和下游干扰素刺激基因的转录，这一通路在机体抗肿瘤免疫监视中扮演着关键角色。2026年6月23日，北卡罗来纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心的刘朋达（Pengda Liu）教授团队在《Science Signaling》杂志发表了题为“The APC/C adaptor Cdh1 stabilizes STING to potentiate innate immune activation in renal cell carcinoma”的研究论文，该工作揭示APC/C复合体的底物适配器蛋白Cdh1通过非经典的方式稳定STING蛋白，从而增强肾透明细胞癌对STING激动剂治疗的敏感性。
研究团队首先在肾透明细胞癌临床样本中观察到Cdh1与STING的蛋白水平呈现出显著的正相关性，TCGA数据库分析显示FZR1（编码Cdh1的基因）mRNA高表达与患者较差的生存预后相关联，这一临床相关性提示Cdh1可能对STING蛋白具有正向调控作用。他们利用Cdh1基因敲除的小鼠胚胎成纤维细胞以及多种肾癌细胞系证实，Cdh1缺失后STING蛋白水平显著下降且半衰期明显缩短，而STING的mRNA水平并未发生改变，说明Cdh1是在蛋白水平上维持STING的稳定性，进一步的泛素化实验表明Cdh1能够直接抑制STING的泛素化修饰从而阻断其被蛋白酶体降解。
在机制层面，研究团队通过序列分析和点突变实验发现Cdh1识别STING第169位至173位的RLIL毁灭盒基序，他们发现突变这一基序后STING与Cdh1的结合能力显著减弱，并且Cdh1对STING的稳定作用也随之消失。有趣的是，研究团队此前已报道E3泛素连接酶SPOP能够介导STING的泛素化降解，而本研究发现Cdh1和SPOP共享着STING上的结合区域并相互竞争，Cdh1通过占据SPOP的结合位点有效阻断了SPOP对STING的泛素化修饰，当同时敲低Cdh1和SPOP时STING蛋白水平能够得到部分恢复，这为Cdh1保护STING免于降解提供了直接证据，结构模拟进一步支持了Cdh1结合STING后空间位阻阻碍SPOP接近的竞争模型。
功能实验表明Cdh1对STING的稳定效应具有明确的生理学意义，Cdh1敲除的细胞在受到病毒DNA类似物ISD90或STING激动剂cGAMP刺激后，TBK1和IRF3的磷酸化水平显著降低，IFNB1、CCL5和CXCL10等干扰素刺激基因的转录也受到明显抑制，将外源STING重新导入Cdh1敲除细胞后能够有效恢复干扰素信号通路的活化能力，泛癌种相关性分析还显示在肾透明细胞癌中FZR1与多种干扰素刺激基因的表达呈现出最强的正相关性，这些结果共同证实了Cdh1通过维持STING蛋白水平来增强先天免疫应答的强度。
研究团队进一步探索了调控这一通路的上游信号事件，发现当STING被cGAMP激活后其与Cdh1的结合能力显著增强并且这一结合发生在高尔基体上，药理学抑制MEK、ERK或CDK4/6能够提高Cdh1的去磷酸化水平并促进其与APC/C核心复合体以及STING的组装，从而增加STING蛋白的丰度并增强细胞对STING激动剂的应答。临床上用于治疗晚期肾透明细胞癌的一线药物帕唑帕尼同样能够在不影响STING转录的情况下提高STING蛋白水平，并且与STING激动剂联用能够协同增强I型干扰素的产生，这一发现为帕唑帕尼与STING激动剂的联合治疗策略提供了理论依据。
该研究首次揭示了APC/C适配器Cdh1的非经典功能，即通过结合而非降解底物的方式保护STING蛋白免于SPOP介导的泛素化降解，加深了人们对肾透明细胞癌中STING蛋白异常高表达机制的理解，也为临床上利用CDK4/6抑制剂、MEK抑制剂或帕唑帕尼联合STING激动剂增强抗肿瘤先天免疫治疗疗效提供了新的思路。
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