上海
日前，西湖大学郭天南团队联合上海交通大学医学院、哈尔滨医科大学等单位，系统绘制出迄今为止分辨率最高、覆盖范围最广的人体蛋白质组空间分布图谱。相关成果发表于国际顶尖学术期刊《自然》，所有研究数据也已通过公开数据库向全球开放。
论文截图
基于近3000份人体组织样本，该研究不仅呈现了超1.3万种蛋白质在全身58种主要组织中的分布特征，更揭示了它们在25种癌症中的“叛变”模式，相当于为人体安装了一套可见的“蛋白质导航系统”，为精准医疗、药物研发打开新的大门，也为未来构建“虚拟细胞”（AIVC）模型奠定基础。
创新方法画出癌症“前世今生”
心脏的收缩跳动、肝脏的代谢解毒、大脑的记忆思考……人体这座精密的“生命之城”，依靠数以万计的蛋白质与其他生物分子协同运转。然而长期以来，科学界对于蛋白质在人体全身范围内的空间分布却缺乏系统性认知。
传统蛋白质组学研究对样本要求高、检测速度慢、成本昂贵，极大限制了大规模蛋白质组学研究的开展。郭天南团队开发的微量样本蛋白质组分析方法体系，仅需芝麻大小的组织样本，便可完成标准化蛋白质组学分析，不仅将分析速度提高了约10倍，还显著降低了实验成本。
基于这一技术体系，团队成功构建起包含15332个蛋白质的数据库，并对其中13609种蛋白质进行了精准定量分析，绘制出人体蛋白质组“高精地图”。
借助这张“地图”，团队进一步画出了癌症的“前世今生”。研究发现，蛋白表达样本沿着一条连续轨迹排列：从胎儿组织到肿瘤组织，再到配对临近的非肿瘤组织，最后到健康的成人组织。这一结果提示，许多肿瘤细胞会在蛋白质组层面“退回”到更接近胎儿期的未成熟状态，从而获得更强的增殖能力；而看似正常的癌旁组织，其实已受到肿瘤微环境影响。
团队比较了25种癌症中肿瘤组织与癌旁组织的蛋白质表达差异，共识别出8940个差异表达蛋白。研究发现，33个蛋白在超过20种癌症中共同上调，涉及DNA复制、抗氧化等基础生命过程，这一发现为开发针对多种癌症的“广谱抗癌策略”提供了新的线索。
此外，这张“地图”还补齐了组织特异性蛋白的空白。研究共鉴定出1717个组织特异性富集蛋白，并发现480个此前研究未覆盖的组织富集蛋白。另外，他们还发现了2879个肿瘤特异蛋白，它们仅在特定癌症类型中发生变化。
“蛋白质地图”为药物研发“导航”
蛋白质是绝大多数药物的直接作用靶点。“蛋白质靶点分布不明，导致许多抗癌创新药在临床试验中，因出现意料之外的副作用而研发失败。”郭天南介绍，有了这张高精度的人体“蛋白质地图”，药物研发有望从过去的“在黑箱中摸索”，逐渐转向“看着地图导航”。
如何用好这张“地图”来开发新药？研究团队展示了多种可能性。首先，图谱可帮助一些药物实现“老药新用”。通过分析蛋白表达谱，研究人员能够更有效地发现一些已获批用于治疗某类癌症的药物的潜在新适应症。其次，图谱可辅助寻找新的药物靶点。目前团队已筛选出一批极具潜力的蛋白靶点。
此外，图谱也为ADC药物靶点筛选提供了更全面的参照。ADC药物是当前抗癌药研发的热点，可以看作一枚瞄准肿瘤的“精准导弹”。团队筛出41个符合条件的细胞质膜蛋白，为下一代ADC药物研发提供合适靶点的候选清单。
目前，这张“蛋白质地图”已向全球研究者开放。郭天南表示，已有做药物研发的公司来查询ADC靶点，也有做基础研究的学者来验证自己的蛋白假设，“这个数据库正在成为助力生物医药研发与转化的公共资源”。
随着蛋白质数据不断累积，郭天南实验室正在探索建立“虚拟细胞”模型，即利用人工智能和机器学习，将海量的蛋白质组数据整合成一个可预测、可交互的数字细胞模型，让虚拟细胞成为每个药物研发者手边的智能助手。
“这就像天气预报。”郭天南解释，输入今天的天气数据，模型可以预测明天是否下雨。未来，希望药物研发也能实现类似模式：输入一个药物分子及相关蛋白质组数据，模型就能预测它对某类疾病，甚至某个患者是否安全、是否有效。
原标题：《高精度人体“蛋白质地图”透露癌症“前世今生”，为药物研发打开新大门》
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