上海
腹泻型肠易激综合征（IBS-D）是最常见的功能性胃肠疾病之一，以反复腹痛、腹泻和内脏高敏感为主要特征。然而，越来越多研究发现，IBS-D并非局限于肠道疾病本身，其患者往往伴随着肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常风险增加。然而，目前用于改善代谢异常的药物容易加重胃肠道症状，而用于治疗IBS-D的药物又有增加代谢负担的隐患，临床上长期缺乏能够同时兼顾两类疾病的治疗策略。
近日，在翟李翔教授、卞兆祥教授及王凯亮教授的共同指导下，香港浸会大学博士研究生许淑君，包耕菀，博后吕俊芳为共同第一作者在Cell Host & Microbe发表题为Gut bacteria that produce fatty acidethanolamidesalleviate diarrhea-predominant IBS with insulin resistance的研究论文。研究发现，肠道菌群产生的脂肪酸乙醇酰胺（fatty acid ethanolamides,FAE）在有胰岛素抵抗倾向的IBS-D患者中显著下降，并通过激活PPARα-SERT信号轴抑制外周血清素（Serotonin）异常升高，进而缓解腹泻和内脏高敏感症状。同时，产生FAE的天然菌株和工程菌均能够显著改善IBS样症状，为IBS-D合并胰岛素抵抗提供了全新的微生态治疗策略。
从临床队列中发现关键代谢物
研究团队首先对267例IBS-D患者及83例健康人群进行了靶向代谢组学分析。结果显示，与健康对照相比，IBS-D患者血清中的三种脂肪酸乙醇酰胺-油酰乙醇胺（OEA）、棕榈酰乙醇胺（PEA）和亚油酰乙醇胺（LEA）均显著下降。更有趣的是，在伴有胰岛素抵抗风险的IBS-D患者中，这种下降更加明显。关联性分析提示，FAE水平与腹痛评分、腹泻严重程度呈显著负相关。与此同时，在独立的糖尿病和胰岛素抵抗人群队列中，研究人员同样观察到了FAE水平下降现象，并且与血糖和血脂指标密切相关。这一结果提示，FAE可能是连接IBS-D与代谢异常的重要分子纽带。
FAE能够显著缓解IBS样症状
发现这一临床现象后，研究团队进一步在两种经典IBS-D小鼠模型中验证FAE的功能。研究发现，补充代表性FAE分子OEA后，小鼠腹泻症状明显改善，同时内脏高敏感显著缓解。值得关注的是，这种改善效果不仅出现在化学诱导模型中，在应激诱导的IBS模型中同样得到验证，提示FAE具有广泛的治疗潜力。更进一步，在高脂饮食诱导的IBS-D合并代谢异常模型中，OEA不仅改善胃肠症状，同时显著提高葡萄糖耐受能力和胰岛素敏感性，并改善血脂代谢能力。多模型实验证实FAE兼具改善胃肠功能与代谢稳态的双重作用。
揭示PPARα-SERT调控新机制
那么，FAE究竟如何发挥作用？单细胞转录组分析结果显示，OEA处理后最显著改变的信号通路之一是PPAR信号通路以及色氨酸代谢通路。进一步研究发现，FAE能够显著降低肠道和外周循环中的血清素水平，而血清素是调控胃肠运动和内脏感觉的重要神经递质。此前该团队的研究已证明，IBS-D患者普遍存在外周血清素水平升高现象，如何降低异常升高的血清素一直是该领域关注的重要问题。
值得注意的是，本研究发现FAE并非抑制血清素合成，而是通过促进其再摄取发挥作用。机制研究表明，FAE作为PPARα的天然激动剂，可显著提高血清素转运蛋白SERT的表达水平，增强外周血清素再摄取能力，降低肠道局部血清素生物利用度，最终缓解腹泻和内脏高敏感。PPARα拮抗剂或临床常用SSRI药物可阻断FAE的保护作用。
天然菌株与工程菌均可实现体内治疗
既然FAE是肠道菌群代谢物，那么是否能够直接利用菌群治疗疾病？为回答这一问题，研究团队开展了粪菌移植实验和天然FAE产生菌-Eubacterium rectale定植实验，结果显示菌群调节能够升高小鼠体内FAE水平，降低外周血清素浓度，进而改善IBS胃肠道症状。研究人员进一步将FAE合成关键基因簇导入大肠杆菌（Escherichia coli，E. coli）并成功在体内体外分泌产生FAE，同时有效改善IBS-D模型小鼠的腹泻和内脏高敏感症状。FAE与肠道菌群关系的构建表明，利用FAE产生菌进行精准微生态干预有望成为未来治疗IBS-D的新方向。
综上，该研究首次揭示了肠道菌群产生脂肪酸乙醇酰胺在IBS-D合并胰岛素抵抗中的关键保护作用。研究不仅发现FAE是连接胃肠症状与代谢异常的重要微生物代谢物，还系统阐明了其通过PPARα-SERT轴调控外周血清素稳态的分子机制，并进一步证明天然菌株和工程菌均可作为体内FAE递送平台发挥治疗作用。这一发现深化了人们对“肠道菌群-代谢物-宿主信号通路”互作网络的理解，也为IBS-D及相关代谢疾病提供了兼顾症状改善与代谢获益的全新治疗策略。
https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00213-1
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